某複合物在心肌細胞表觀遺傳控制中起關鍵作用

從單個全能受精卵產生廣泛不同和特化的細胞類型涉及大規模轉錄變化和染色質重組。先鋒轉錄因子在編程表觀基因組中起關鍵作用，並在連續細胞譜系規範和分化步驟中促進其他調節因子的募集。2019年4月25號，同濟大學心律失常教育部重點實驗室、同濟大學附屬東方醫院課題組長孫雲甫教授、梁興群教授團隊等在Cell Research上在線發表了題為Pioneering function of Isl1 in the epigenetic control of cardiomyocyte cell fate的研究論文。該研究揭示Isl1 / Brg1-Baf60c複合物在協調心臟發生和建立心肌細胞命運的表觀遺傳記憶中起著至關重要的作用。

幹細胞/祖細胞分化為不同的譜系涉及到一系列大規模的轉錄變化和染色質重組。組織特異性轉錄因子與表觀遺傳修飾因子協同作用對錶觀基因組進行編程，建立細胞同一性，這是由表觀遺傳調控機制進一步維持的。為了啟動細胞程序設計，一種特殊類型的轉錄因子，即先鋒轉錄因子，將發育沉默的基因嵌入在細胞核覆蓋的「封閉」染色質中。先鋒因子本身不足以激活基因，但它賦予染色質開放轉錄的能力。染色質開放有助於隨後招募額外的轉錄因子和其他調節蛋白，這些蛋白協同工作，在譜系說明和心臟發生過程中的一系列步驟中誘導細胞類型特異性基因表達程序，多個轉錄因子相互配合，並整合在調控網路中，這些網路嚴格控制著確保心臟正常發育的轉錄程序。

Isl 1是一種LIM-同源結構域轉錄因子，在分化和整合到心臟管之前，在SHF祖細胞中瞬時表達。這些細胞被添加到心臟管的動脈和靜脈極，從而使其持續生長，並形成複雜的形態發生模式SHF心臟祖細胞(CPCs)的部署和分化在很大程度上是造成人類先天性心臟畸形的主要原因，這凸顯了更全面地了解SHF介導的心臟發育的機制的重要性。從小鼠的遺傳學研究可以看出，Isl 1在SHF發展中的關鍵作用，表明Isl 1缺陷小鼠胚胎缺乏從SHF中提取的所有結構，包括右心室(RV)、流出道(OFT)和大部分心房，因為Isl 1是SHF CPC的增殖、存活、遷移及其分化為不同心臟線的必要條件。最近的研究發現Isl 1變異體和缺失與先天性心臟病有關。儘管Isl 1在心臟發育和疾病中起著關鍵作用，但對其分子作用模式的詳細見解卻嚴重缺失。

在這裡，研究顯示Isl1通過塑造心臟祖細胞的染色質景觀，作為驅動心肌細胞譜系的先驅因素。使用顯示先天性心臟缺陷的Isl1亞型小鼠系列，Isl1結合的基因組範圍分析以及心臟祖細胞及其衍生物的RNA-和ATAC-測序，揭示了Isl1下游的調節網路，其協調心臟發生。在機制上，研究顯示Isl1與壓縮的染色質結合併與基於Brg1-Baf60c的SWI / SNF複合物協同工作，以促進染色質景觀中允許的心臟譜系特異性改變，不僅是在心臟祖細胞中具有關鍵功能的基因，而且還有當Isl1本身不再存在時高度表達的心肌細胞結構基因。因此，Isl1 / Brg1-Baf60c複合物在協調心臟發生和建立心肌細胞命運的表觀遺傳記憶中起著至關重要的作用。

馬克斯普朗克心肺研究所Gergana Dobreva教授和加州大學聖地亞哥分校Sylvia M. Evans教授共同合作完成該研究。本研究得到了國家自然科學基金的支持。

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