上海藥物所發現SIRT5新生理功能

4月22日，國際期刊Diabetes 在線發表了中國科學院上海藥物研究所李靜雅課題組、李佳課題組針對SIRT5參與調控棕色脂肪分化的研究結果。該研究揭示了Sirtuins家族中SIRT5調控棕色脂肪分化的生理功能和作用機制，進一步拓展了表觀遺傳學與脂肪生物學之間的聯繫，深化了對錶觀遺傳機制調控脂肪分化的認識，為抵抗肥胖症提供了新的思路。

棕色脂肪和米色脂肪可以通過非顫慄性產熱增加機體能量消耗，因而成為抗肥胖研究的熱點。棕色、米色脂肪分化和產熱活性受到一系列轉錄調節因子和表觀遺傳調節因子共同調控，很多科學研究致力於尋找能夠促進棕色脂肪分化及白色脂肪棕色化的小分子化合物或重要調節因子。Sirtuins家族成員的生理功能和作用機理一直是代謝研究領域的熱點之一，但與家族其他成員不同，SIRT5具有較強的去琥珀醯化酶活性。

李靜雅課題組首次發現了SIRT5在調控棕色脂肪分化中的重要作用，確證了SIRT5是棕色脂肪細胞分化所必需的。研究發現，SIRT5會影響細胞內代謝產物α-KG的濃度，進一步導致分化關鍵轉錄因子Pparγ和Prdm16基因啟動子區域H3K9甲基化修飾發生改變，從而發揮調節作用。整體動物試驗顯示，SIRT5敲除小鼠皮下白色脂肪棕色化的能力顯著受損。

該研究的共同通訊作者為上海藥物所研究員李靜雅和李佳，第一作者為在站博士後帥琳、博士張麗娜和博士研究生李博涵。該研究工作得到國家自然科學基金、國家重大科學研究計劃及上海市科委基金的資助，以及上海藥物所研究員譚敏佳、趙英明和博士劉佳的支持和幫助。

(A) 敲低SIRT5造成C3H101/2細胞向棕脂分化受損；(B-E) 敲低SIRT5造成Pparγ和Prdm16基因啟動子區域H3K9me2和H3K9me3增加；(F) SIRT5敲除小鼠冷刺激不耐受；(G) SIRT5敲除小鼠皮下脂肪棕色化顯著降低；(H) 冷刺激下SIRT5敲除小鼠皮下脂肪中a-KG濃度顯著降低。

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