多學科討論：一例HER2陽性Ⅳ期胃癌患者的治療
病例報告：趙恩昊 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胃腸外科
病例點評：杜義安 浙江省腫瘤醫院腹部外科
編者按
本文報告了一例不可手術的HER2陽性Ⅳ期胃癌患者，經過4階段的多學科討論（MDT），先後予以赫賽汀抗HER2聯合化療、局部放療達到疾病緩解狀態（PR），目前無疾病進展期（DFS）達54個月。此類Bulky N／PAN+的病例臨床並不少見，治療爭議較大。該例患者轉歸良好體現了MDT的集體智慧，也表明了在抗HER2治療等藥物系統治療基礎上如何選擇安全有效的局部治療之爭議所在。
病例介紹
病例摘要：患者，女，31歲，職員。2014年10月因「上腹部疼痛2周」至上海某醫院就診，既往史、家族史、過敏史等均無殊，體格檢查：身高160 cm，體重51 kg，ECOG評分0-1分，無貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未及腫大，中上腹深壓痛，無反跳痛，無肌衛，腸鳴音無亢進，未及明顯腫塊，肛指（-）。胃鏡見胃竇部佔位性病變（圖1），病理提示低分化腺癌，免疫組化：HER2（2+~3+），Ki67 90%。上腹部CT提示：胃竇部團塊狀軟組織影，考慮惡性腫瘤，十二指腸受侵，肝十二指腸韌帶及腹膜後淋巴結轉移（圖2）。腫瘤標記物：CEA 39.78ng/ml，CA125 36.28u/ml高於正常，CA724正常。外院給予DOF方案1周期（多西他賽100mg d1靜滴，奧沙利鉑200mg d1靜滴，5-Fu 0.5 d1-5靜滴），化療存在2級消化道反應，無骨髓抑制、神經毒性反應及皮膚粘膜反應。
入院診斷：胃癌（cT4aN+M1，IV期）
圖1. 胃鏡（2014年10月）
圖2. 外院腹部CT平掃+增強（2014年10月）
小結：青年女性，胃癌診斷明確，CT提示腫瘤侵犯十二指腸，伴有肝門區淋巴結以及後腹膜淋巴結轉移，已使用1周期DOF方案化療。討論目的：診斷和分期，以及後續治療方案。
? MDT-1討論
外科：目前考慮為局部進展期不可切除胃癌或IV期胃癌，手術無法實現R0切除或需要實施擴大胃癌切除（胰十二指腸切除術），手術獲益並不明確，故暫不考慮外科手術干預。
內科：建議根據HER2檢測結果決定後續治療方案，如HER2陽性，考慮靶向治療聯合兩葯的化療（赫賽汀+SOX方案）。
影像科：從目前外院CT考慮，胃竇部腫瘤累及十二指腸並侵犯肝十二指腸韌帶，分期為cT4N2-3M0-1（IIIc或IV期）。
病理科：低分化腺癌明確，建議進一步明確HER2狀態，行FISH檢測。
MDT匯總意見：明確HER2狀態，繼續化療
? 治療及評估
治療：免疫組化再次核片提示HER2（3+），FISH結果HER2基因有擴增。後續治療：赫賽汀+SOX方案（赫賽汀315mg d1靜滴+奧沙利鉑200mg d1靜滴+替吉奧40mg Bid口服d1-14）共8周期（2014年11月-2015年5月）。
化療不良反應：1級消化道反應，無骨髓抑制、神經毒性反應及皮膚粘膜反應。
評估：治療後第1、3、6個月複查腹部增強CT（圖3-5）。
圖3 .腹部CT平掃+增強（治療後1月，2014年12月）
圖4 .腹部CT平掃+增強（治療後3月，2015年2月）
圖5. 腹部CT平掃+增強（治療後3月，2015年5月）
? 階段小結
目前赫賽汀+SOX方案已行共8周期，進一步MDT評估治療效果以及後續治療方案。
階段-2
? MDT-2討論
外科：目前治療效果較好，達到PR，影像學原發灶和後腹膜轉移灶均有消退，但由於肝門部仍有腫大淋巴結，如果外科手術，若要實現R0切除，可能需行胃癌擴大切除，包括胰十二指腸切除術或聯合肝動脈切除重建，手術風險大，圍術期併發症發生率高，綜合獲益不明顯，故暫不考慮外科手術。
內科：後續可考慮的維持方案為赫賽汀+替吉奧單葯維持。
影像科：根據腹部CT的影像學檢查，原發病灶縮小明顯，後腹膜腫大淋巴結也有消退，肝門部仍有腫大淋巴結，療效評估為PR，分期：ycT3-4aN+Mx（IIIa期）。
MDT匯總意見：療效評估PR，後續赫賽汀+替吉奧單藥方案維持化療。
? 治療及評估
治療：赫賽汀+單葯替吉奧方案（赫賽汀315mg d1靜滴+替吉奧40mg Bid口服d1-14）共7周期（2015年5月-2015年9月）。
化療不良反應：無消化道反應、骨髓抑制、神經毒性反應及皮膚粘膜反應。
評估：定期複查腹部增強CT（圖6），腫瘤標誌物變化（圖7）。
圖6. 腹部CT平掃+增強（治療後9月，2015年9月）
圖7. 腫瘤標誌物變化
? 階段小結
目前靶向（赫賽汀）聯合化療已行共15周期，進一步MDT評估治療效果以及後續治療方案。
階段-3
? MDT-3討論
外科：治療效果確切，且患者目前生活質量較好，進食二便均正常，但外科如需R0切除，仍然需行胃癌擴大切除，手術風險和創傷大，影響患者生活質量，綜合獲益不明顯，故暫不考慮外科手術。
內科：目前藥物治療有效，但Ki67 90%，分化差，最終會出現耐葯，病人年輕，建議外科評估後積極手術治療，如外科不建議手術，後續維持方案為赫賽汀單葯，同時可考慮局部放療。
影像科：根據腹部CT的影像學檢查，目前病灶原發灶和轉移灶較前明顯縮小，評估PR依據充足。
MDT匯總意見：療效評估PR，由於先前赫賽汀為贈葯階段，由於患者存在經濟問題，無法繼續購買靶向藥物，故選擇替吉奧單藥方案維持化療，同時放療科加用局部放療。
? 治療及評估
治療：給予單葯替吉奧方案（替吉奧40mg Bid口服d1-14）維持治療；給予病灶局部放療（放療靶區見圖8）：1.8 Gy/次，總劑量 45Gy/25次（2015年11月-2015年12月）。
化療不良反應：無消化道反應、骨髓抑制、神經毒性反應及皮膚粘膜反應。
評估：定期複查腹部增強CT（圖9，10），胃鏡複查（圖11）：局部病灶未見，胃鏡病理：慢性非萎縮性全胃炎，無腸化。
圖8. 放療靶區勾劃（2015年11月）
圖9. 腹部CT平掃+增強（治療後16月，2016年4月）
圖10. 腹部CT平掃+增強（治療後22月，2016年10月）
圖11 .胃鏡（治療後26月，2017年2月）
? 階段小結
目前單葯替吉奧維持化療中，進一步MDT評估治療效果以及後續治療方案。
階段-4
? MDT-4討論
外科：治療效果確切，原發灶和轉移灶基本消失，病理陰性，已無外科手術必要。
內科：胃鏡原發灶已不明顯，且病理為陰性，評估pCR，替吉奧已維持2年半，可考慮停葯，繼續隨訪。
影像科：根據腹部CT的影像學檢查，原發灶和轉移灶已不明顯，評估PR~CR。
MDT匯總意見：療效評估pCR，考慮停葯，繼續隨訪。
? 治療及評估
治療：隨訪至今，DFS 54個月。
評估：定期複查腹部增強CT（圖12），胃鏡複查（圖13）：局部病灶未見，胃鏡病理：慢性萎縮性全胃炎，無腸化，PET-CT（圖14）：胃竇部胃壁稍增厚，FDG代謝無升高，肝門區FDG代謝無升高，腫瘤標誌物變化（圖15）均正常。
圖12. 腹部CT平掃+增強（治療後36月，2017年12月）
圖13. 胃鏡（治療後37月，2018年1月）
圖14. PET-CT（治療後39個月）
圖15 .腫瘤標誌物變化
作者簡介
趙恩昊
外科學博士，義大利維羅納大學訪問學者
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胃腸外科副主任醫師
上海-渥太華聯合醫學院助理教授
上海市醫學會普外科分會青年委員
上海市醫學會普外科分會減重代謝外科學組委員
中國抗癌協會胃癌專業委員會青年委員
中國醫藥教育協會代謝病學專業委員會委員
上海市抗癌協會胃腸腫瘤腹腔鏡專業委員會委員
上海市抗癌協會胃癌分子靶向與免疫治療專業委員會委員
專家點評
1. 這是一例治療規範、效果也非常理想的病例，從該病例的整個診治過程中，我們可以發現MDT在中晚期胃癌治療中的決策作用。
2. 該患者是一位年輕女性，胃竇癌侵犯十二指腸球部，肝門部及腹膜後多發腫大淋巴，Her-2擴增，臨床分期cIVa期，經MDT討論後認為初診時不能R0切除，予赫賽汀+SOX方案8周期，臨床評估 PR。第二次MDT討論，認為若要實現R0切除，可能需行胃癌擴大切除，手術風險大，圍術期併發症發生率高，綜合獲益不明，建議繼續全身治療。予赫賽汀+替吉奧單藥方案維持化療7周期後，臨床評估持續 PR。第三次MDT討論時就出現了不同的觀點，有意思的是內科大夫認為持續全身用藥最終會出現耐葯，主張手術，而外科大夫認為患者目前生活質量較好，如行R0切除，仍然需行胃癌擴大切除，手術風險和創傷大，影響患者生活質量，綜合獲益不明顯，不建議外科手術。最終採取了一個折中的方案：替吉奧單藥方案維持+局部放療。最終的結果是患者存活至今，OS 54個月，是一個非常不錯的結局。
3. 像這一類Bulky N／PAN+的病例，臨床上遇到的還是不少的，其治療一直存在著爭議，目前還沒有高級別的循證學依據。日本的幾項系列研究，比如JCOG0001 、JCOG0405、JCOG1002的結果提示，化療+手術切除（D2+PAND）對這類患者有不錯的結果，兩葯（CS）或三葯（DCS）的有效率在57%以上，R0切除率可達80%以上，5年的可達OS 50%以上。本病例在兩葯化療的基礎上，加上靶向葯赫賽汀治療，臨床緩解是在意料之中的，能達到持續PR。遺憾的是最終沒行手術切除，但也做了比較積極的局部治療——放療。
4. 就我個人的一些小小建議，對於這類具有高危腹膜轉移風險的胃癌病例，治療前最好能行腹腔鏡探查，確定有沒有腹膜種植，這將直接決定了治療目標。
5. 該病例經化療+靶向治療後，從影像學評估，已經達到可R0切除的條件。MDT討論時外科大夫反覆強調手術創傷大，需行肝動脈切除重建或者胰十二指腸聯合切除可能，考慮到患者的生活質量，最終選擇了局部放療。當然，放療是一個不錯的選擇，最終結果也很不錯。但個人的觀點認為，該患者經全身治療後，原發灶和轉移的淋巴結明顯縮小，肝動脈顯示清晰，腫瘤僅侵犯十二指腸球部起始部，胃壁與胰腺的間隙存在，R0切除並不需要行聯合胰十二指腸+肝動脈切除重建，D2+PAND確實可行，故認為手術切除似乎要比局部放療更加合理。
點評專家
杜義安
浙江省腫瘤醫院腹部外科病區副主任，主任醫師
中國抗癌協會胰腺癌專業委員會委員
浙江省數理醫學學會胃癌專業委員會主任委員
浙江省抗癌協會胃癌外科學組常務委員
中國醫療保健國際交流促進會加速康復外科學會委員
中國抗癌協會肉瘤專業委員會軟組織肉瘤學組委員
浙江省抗癌協會腫瘤微創外科委員
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