突破瓶頸！Science：我國科學家成功建立乙肝病毒感染模型

說起乙肝，很多人都不陌生。據統計，中國的肝臟病患者約有4億人，佔全球肝臟病人的40%。這其中約有1.2億人攜帶乙肝病毒。目前也還未找到有效的治癒方法。

北京大學鄧宏魁教授

近日，北京大學鄧宏魁研究組、解放軍總醫院盧實春研究組以及復旦大學袁正宏研究組聯合發表在《Science》雜誌上的一篇論文，為肝病治療帶來了希望的曙光。研究顯示，科學家們首次證明了一種化學小分子可以調控細胞信號通路，幫助實現功能性肝細胞在體外的長期維持。此外該研究還證明了肝細胞在體外支持乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）的長期持續感染。這項研究為大量製備功能成熟細胞及其應用提供了可能。

DOI: 10.1126/science.aau7307

肝臟疾病研究的痛點

肝臟疾病目前還未找到有效的治癒方法，究其主要原因是肝臟疾病的研究一直缺乏良好的體外模型。

原本，人肝原代細胞（PHHs）是較為理想的研究模型。但是功能性肝細胞很是脆弱，一旦離開體內微環境便會迅速去分化並且失去正常功能。

此外，由於缺乏合適的培養條件和微環境，在體外通過幹細胞誘導分化成的功能細胞很難真正成熟並長期維持其功能。因此，如何誘導獲得功能成熟的細胞並在體外保持其功能性是再生醫學的關鍵瓶頸。

在過去幾十年中，各國科學家們都在努力探索，嘗試著改變培養材料、培養方法等。但可惜的是，都沒有能建立起一個簡單高效且相對穩定的功能細胞體外培養體系。

小分子具有大作用

鄧宏魁教授跟他的團隊發現，有5種化學小分子組合（5 compounds，5C）可以在體外幫助實現肝細胞功能的長期維持。5C組合抑制了肝細胞的去分化，使得體外肝細胞整體基因表達與體內肝細胞有著高度的相似性，並且還能長期維持白蛋白分泌、尿素合成、藥物代謝等正常的肝細胞功能。

5C處理使人肝原代細胞得在體外長期培養下保持正常形態和增殖特性

相比於傳統遺傳學方法,化學小分子能夠實現對多個信號通路靶點的精細調控。化學小分子誘導重編程從問世之初一直受到大家關注，相比於傳統轉基因方法介導的重編程，化學小分子不但可以避免內源基因修改帶來的風險，它同時兼具了細胞膜穿透性、可逆性、可控性和易於製造等諸多優點。

該研究表明，化學小分子在精細調控細胞命運和功能上的優越性，這一方法也為其他類型細胞體外功能的長期維持提供了新的途徑。

乙肝病毒感染模型建立

在發現5C組合具有抑制細胞分化的作用後，鄧宏魁研究組聯合解放軍總醫院盧實春研究組以及復旦大學袁正宏研究組成功建立起首個乙肝病毒感染模型。持續高水平表達乙肝表面抗原、e抗原、合成乙肝病毒DNA等感染指標，尤其是能夠長期穩定產生乙肝病毒複製必需的cccDNA。

人原代肝細胞在5個化學小分子的協同作用下，能夠在體外長期維持功能。

這一模型的建立，對於乙肝病毒的深入研究與藥物研發具有重要意義。因為乙肝病毒侵入肝細胞後,，形成了一種很難被清除的病毒複製模板cccDNA，,目前還沒有針對這個病毒複製關鍵靶點的藥物。

相形之下，丙型肝炎病毒的發現雖然晚於乙肝病毒，但基於有效的體外病毒感染模型，已成功篩選並獲得治癒丙肝的藥物。5C培養條件下的肝細胞支持乙肝病毒的高效感染，並能夠長期產生cccDNA，可作為理想的藥物篩選模型,為治癒乙型肝炎帶來希望。

中國工程院院士聞玉梅指出，這種僅用5種化學小分子處理來體外長期培養人肝原代細胞的方法易於實現，極適用於藥物的高通量篩選，為肝臟疾病的治療提供了更為簡便的研究工具，具有重大的現實意義。

End

參考資料：

[1] Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro

[2] 鄧宏魁研究組與合作者在Science發表論文報道功能成熟細胞在體外長期維持的新方法

[3] 我科學家成功建立乙肝病毒感染模型

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