Science：揭示PD-L1/CD80順式相互作用是實現最優T細胞反應所必需的

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使用免疫檢查點抑製劑免疫療法靶向阻斷PD-1可激活T細胞來破壞腫瘤。PD-1被認為主要作用於T細胞反應的效應階段，而不是作用於T細胞反應的激活階段，但是尚不清楚PD-1在激活階段是如何受到限制的。

在一項新的研究中，來自日本德島大學的研究人員證實CD80與抗原呈遞細胞（APC）表面上的PD-L1發生順式相互作用，從而破壞PD-L1/PD-1結合。隨後，當APC表達大量的CD80時，PD-L1不能夠與PD-1結合來抑制T細胞激活。通過使用PD-L1/CD80順式相互作用不能發生的基因敲入小鼠，腫瘤免疫反應和自身免疫反應極大地受到PD-1的減弱。這些發現表明APC表面上的CD80限制PD-1共抑制信號，同時促進CD28介導的共刺激，因而這突出表明了誘導最佳免疫反應的關鍵組分。相關研究結果於2019年4月18日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Restriction of PD-1 function by cis-PD-L1/CD80 interactions is required for optimal T cell responses」。

圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav7062。

PD-L1/CD80反式相互作用的鑒定已突出了B7/CD28家族中信號傳導的複雜性，並且被提出可用於解釋癌症免疫療法中PD-1抗體和PD-L1抗體之間的差異。比如，人們已提出PD-L1 抗體可能提供比PD-1抗體更好的臨床功效，這是因為它們除了通過PD-1之外還能夠通過PD-L1和CD80阻斷抑制信號。然而，迄今為止，PD-1抗體和PD-L1抗體之間的臨床療效尚未發現顯著的差異，並且在T細胞和APC之間發生的PD-L1/CD80反式相互作用的真實重要性是難以捉摸的。在這項新的研究中，這些研究人員證實CD80與相同APC表面上的PD-L1發生順式相互作用並抑制PD-L1結合PD-1和抑制T細胞激活的能力。儘管如此，這些研究結果並未排除在某些條件下或模型系統中PD-L1和CD80之間可能發生的反式相互作用及其功能。

Ostrand-Rosenberg及其同事們已報道CD80在表達PD-L1的腫瘤細胞表面上的過表達減弱了PD-1結合到腫瘤上。基於這一發現，他們提出了應用CD80的可溶性蛋白（CD80-Ig）用於癌症免疫治療，這是因為CD80-Ig可能通過PD-L1/CD80以及PD-L1/PD-1阻斷抑制信號。然而，在這些研究中並未明確PD-L1和CD80之間的相互作用模式，而且CD80和PD-L1在生理條件下的相互作用並未得到證實。近期的另一項研究已報道CD80和PD-L1在同一細胞上的共同過表達導致它們之間發生順式相互作用，並且在蛋白水平上還觀察到PD-1和CD80之間對PD-L1結合的競爭。然而，這種競爭的功能後果並未被探索過，而且它們在生理條件下的相互作用並未得到證實。再者，PD-L1/CD80順式相互作用在誘導和/或調節免疫反應中的重要性尚不清楚。

在這項新的研究中，這些研究人員報道，在原代樹突細胞中，與PD-L1順式結合的CD80強烈地干擾PD-L1/PD-1結合。此外，他們觀察到PD-L1/CD80順式相互作用強烈地消除了PD-1功能。他們培育出兩種基因敲入小鼠品系，在這些小鼠品系中，PD-L1/CD80順式相互作用受到特異性削弱，而且他們發現在對外源抗原、腫瘤相關抗原和自身抗原作出的免疫反應期間，PD-1功能受到PD-L1/CD80順式相互作用的持續限制。有趣的是，樹突細胞的PD-1結合能力因使用的TLR激動劑不同而受到不同的調節，這表明PD-1可能根據病原體相關的分子模式在不同程度上減輕T細胞對病原體作出的免疫反應。

儘管PD-1是一種強效的共抑制受體，可強烈地讓T細胞失活，特別是在自身免疫疾病或癌症反應期間的效應階段，但是PD-1不一定能消除所有的T細胞反應，這表明PD-1的功能可能受到某種機制的限制。迄今為止，PD-1功能在免疫激活階段受到限制通常通過效應T細胞表面上的PD-1表達來加以解釋。然而，人們已發現PD-1在抗原刺激後數小時內出現在T細胞表面上，這就使得PD-1的延遲表達不太可能成為核心機制。這項新的研究取得的發現揭示了CD80不僅通過介導CD28共刺激信號，而且通過減弱PD-1驅動的共抑制信號來增強T細胞激活的合理和詳細的機制。利用Cd274Y56A和Cd80L107E小鼠開展的體內研究表明，PD-L1/CD80順式相互作用對PD-1功能的限制對於誘導針對外源抗原、腫瘤相關抗原和自身抗原的最佳免疫反應是至關重要的。鑒於靶向PD-1的癌症免疫療法取得的成功，這方面的臨床試驗數量正在擴大。因此，靶向操縱PD-L1/CD80順式相互作用可能導致治療癌症、自身免疫疾病和慢性炎症的新治療機會。

原始出處：

Daisuke Sugiura et al.Restriction of PD-1 function by cis-PD-L1/CD80 interactions is required for optimal T cell responses. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav7062.

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