PNAS：降壓藥也能增強癌症免疫療法？

圖片來源：Pixabay

癌症免疫療法領域果然高產。繼《Cell》雜誌剛剛揭秘過癌症免疫療法反覆發作的原因後，《PNAS》雜誌又提出了一種新的能提高免疫療法有效性的藥物組合。麻省總醫院(MGH)和麻省理工學院(MIT)的研究人員這次「腦洞大開」地將一種降壓藥與免疫檢查點阻斷劑結合使用，發現這樣的聯合療法顯著的提高了乳腺癌小鼠模型的腫瘤反應和存活率。

為什麼是乳腺癌？

乳腺癌是女性最常見的浸潤性癌症，也是女性癌症死亡的第二大殺手。在治療方面，乳腺癌也是抵抗免疫治療效果的幾種實體腫瘤之一。

「儘管某些類型的癌症免疫療法發生了革命性變化，但超過80％的癌症患者是癌症並發，免疫療法對合併症中的某一種癌症無效。那麼為什麼免疫療法面對這些患者無效，我們發現腫瘤微環境可以阻止T淋巴細胞進入並阻礙其功能，導致免疫療法失敗。」 麻省理工學院科赫綜合癌症研究所博士後研究員、研究主要作者Vikash P. Chauhan博士說。

為什麼是降壓藥？

癌症相關成纖維細胞(CAFs)能以多種方式抑制抗腫瘤免疫反應和其他癌症治療。CAFs促進由膠原纖維和透明質酸構成的細胞外基質的積聚，物理阻斷T細胞的進入，壓迫血管並增加環境壓力，如低pH值和低氧，抑制免疫反應並增加免疫檢查點蛋白質的表達。免疫抑制的CAFs還分泌一些因子，在阻止抗腫瘤CD8 T細胞進入的同時，增加T細胞的調節活性。

但是，降壓藥血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)可以把CAFs從活動狀態重新變成靜止狀態，如此一來，免疫反應從抑制狀態回到興奮狀態，重新發揮作用。

不過，研究人員有一個擔心，ARBs主要是針對降血壓的，應用到癌症免疫治療可能會受阻。

研究細節

為此，作為研究第一步，研究人員開發了一種將ARBs特異傳遞到腫瘤微環境的方法。

研究人員首先建了一個庫，其中包含1000多種對環境pH敏感的聚合物，然後篩選出在酸性、低pH的腫瘤周圍會崩解，但在高pH的健康組織中穩定存在的聚合物。隨後，他們把ARBs與這些聚合物中pH選擇性最強的連接起來，形成腫瘤微環境激活的ARB (TMA-ARB)，最後利用這個聯合療法在三種不同的乳腺癌小鼠模型進行實驗。

結果表明

• TMA-ARBs在腫瘤中累積的水平是等劑量遊離ARBs的7倍，並且將ARBs釋放到腫瘤中，對血壓幾乎沒有影響。

• TMA-ARBs比遊離ARBs更能使腫瘤微環境正常化——減少膠原蛋白表達，固體應激和血管壓迫。

• TMA-ARBs在腫瘤微環境中誘導基因表達改變，表明其能逆轉免疫抑制，激活免疫支持通路。

• TMA-ARBs與免疫檢查點阻斷劑組合比任何一種單獨療法的抗腫瘤免疫應答刺激都強。

• TMA-ARBs改善了免疫檢查點阻斷劑的功效，從而顯著改善了原發性乳腺癌模型中的反應並延長了腫瘤轉移模型中小鼠的存活率。

展望

「雖然我們開發的TMA-ARB還沒有臨床應用，但有很多ARBs用於高血壓的臨床應用。因此，有可能將其中一些藥物與免疫檢查點抑製劑聯合應用於癌症治療，」 MGH斯蒂爾實驗室主任、哈佛大學醫學院放射腫瘤學A.W.庫克教授、共同高級作者Rakesh K Jain博士說，「我們的早期研究發現，ARB洛沙坦可以改善乳腺癌和胰腺癌小鼠模型的化療， MGH的同事也一直在進行聯合藥物與化療和放療結合治療胰腺癌的臨床試驗，結果也將很快公布。現在，我們正計劃結合免疫檢查點阻滯劑對ARBs進行測試，並期待將這些實驗室發現轉化為患者的臨床治療手段。」

我們期待，將來有一天人類能真正的戰勝癌症！

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參考資料：

[1] Tumor-selective angiotensin blockers may improve response to cancer immunotherapy

[2] Reprogramming the microenvironment with tumor-selective angiotensin blockers enhances cancer immunotherapy

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