Nature子刊：早產兒腦損傷的真相！這些祖細胞會在低氧狀態下迅速分化

每一位寶寶的誕生都像是天使降臨，有些孩子由於種種原因早早告別了母親溫暖的子宮提前降生。對於早產兒而言，這個世界並不是很友好。他們需要被格外細心照料以避免出現併發症。然而仍有一些癥狀甚至會在將來的發育中顯現出來，比如說，低氧造成的腦損傷。眾所周知，低氧環境是早產兒腦損傷的主要原因，但是低氧對發育中的人腦造成的傷害機制目前尚不清楚。

研究人員Sergiu Pasca 圖片來源：斯坦福大學官網

近日，斯坦福大學醫學院的研究人員發現了一組特定的腦細胞，它們在早期發育過程中特別容易受到低氧暴露的傷害。這種損害與大腦的異常發育是一致的，過早出生的兒童中出現大腦灰質減少的情況更為明顯。此外研究人員還找到了能夠預防這一問題的化合物。研究結果發表在《Nature Medicine》雜誌上。

DOI: 10.1038/s41591-019-0436-0

早產兒腦損傷原因及危害

造成早產兒腦損傷的原因是多方面的，其中低氧暴露是其中一個主要原因。早產兒的肺部發育不完全，嬰兒肺功能較差，控制嬰兒呼吸的大腦中心尚未完全成熟。這些因素增加了血氧下降和隨後腦損傷的風險。

皮層組織的宏觀圖像和切片 圖片來源：參考資料【2】

先前的研究表明，懷孕28周之前出生的孩子，或者至少提前12周出生的孩子，大腦皮層比足月妊娠後出生的孩子更薄。大腦皮層是高度摺疊的灰質層，它構成了人類和其他靈長類動物大腦的大部分，主要負責高級的大腦功能，包括認知、言語以及感覺和運動信息的處理。

該研究的主要作者、斯坦福大學的新生兒科醫生Anca Pasca博士表示：「在一些早產兒中，缺氧性腦損傷被認為會導致神經和精神疾病。在過去20年中，我們在保持極早產兒存活方面取得了很大進展，但其中70％至80％的早產兒仍然神經發育不良。」

模仿大腦的細胞培養物

資深作者兼精神病學和行為科學助理教授Sergiu Pasca表示：「大腦研究的一大難點在於，大多數人的大腦發育，尤其是懷孕第二和第三個月的時候，研究人員是無法進行直接研究的。」

實驗室培養皿中懸浮3D腦培養物。 圖片來源：斯坦福大學官網

但Anca Pasca與她的丈夫Sergiu在先前的研究中就已經找到了模仿人類大腦發育的結構與功能方面的三維細胞培養物——腦球狀體。

他們之前發表的研究表明，大腦球狀體與人類大腦的發育具有相同的一般組織結構，包括皮層的深層和表層，而且在大致相同的時間軸上。Sergiu Pasca說:「如果提供正確的線索，這些細胞團將如何在培養皿中分化、組織和成熟，這是非常值得注意的。」

腦細胞受損的重災區

Pasca和她的同事發現，大腦中一些細胞並不會受到低氧的影響。但並是不所有細胞都是如此。負責人類皮層生長的室下區(subventricular zone)的中間祖細胞受到了嚴重影響。這些細胞最終會產生成熟的腦細胞，包括神經元。

在這項新研究中，研究小組培養了大腦球體，直到它們含有細胞群和類似於人類腦組織的基因表達標記物，一般情況下這些標記物在懷孕19-24周時出現。

圖片來源：參考資料【2】

研究人員將這些皮質球體暴露在低氧環境中48小時，然後將氧氣水平恢復到正常水平。他們檢測了低氧期24小時和48小時以及氧氣水平恢復正常72小時後基因表達的變化。

正如預期的那樣，科學家們在24小時和48小時後，在已知對缺氧有反應的基因中發現了基因表達的變化。

圖片來源：參考資料【2】

他們還發現在室下區表達的一組基因發生了變化，室下區富含在懷孕中期和晚期產生神經元的祖細胞。進一步的分析表明這些祖細胞並沒有死亡。相反，一個特定的群體（中間祖細胞）分化成神經元的速度比正常細胞要快，這一變化導致成熟大腦中神經元總數減少。這一過程稱之為摺疊蛋白反應，它是一種壓力反應途徑，能夠將細胞從「生長」模式轉變為「生存」模式。

Anca Pasca 說：「我們很驚訝，但這是一個很好的驚喜。回想一下，這很有道理。」

抑制腦損傷的化合物

研究人員還測試了一種小分子是否可以恢復未折騰蛋白反應的某些方面，從而逆轉球狀體對低氧的反應。這種分子被稱為ISRIB，它阻止了低氧暴露後中間祖細胞的分化。

「這令人興奮，因為我們的發現告訴我們，藥物控制這一途徑可以干擾大腦缺氧損傷，並可能有助於防止損傷。」Sergiu Pasca說。

End

參考資料：

[1] Brain injury from low oxygen affects specific cells, study finds

[2] Human 3D cellular model of hypoxic brain injury of prematurity DOI: 10.1038/s41591-019-0436-0

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