重磅！高福團隊再發Cell，成功破解基孔肯亞病毒侵染細胞的秘密

2019年5月9日，高福院士團隊在Cell在線發表了1篇基孔肯亞病毒入侵受體的文章，有趣的是，另外1個團隊與中國學者發表了類似的結果，兩篇文章cell同期刊出。

即「Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein」，中國科學院微生物研究所病原微生物與免疫學重點實驗室高福及中國科學院天津工業生物技術研究所Gao Feng共同通訊作者。同期，華盛頓大學Daved H. Fremont團隊發表了題為「Cryo-EM Structure of Chikungunya Virus in Complex with the Mxra8 Receptor」的研究論文，該文章與高福等人的結果類似。

甲病毒是一組包膜RNA病毒，主要由蚊子傳播，引起許多人類和動物疾病的爆發;甲病毒表現從發熱或皮疹到顯著的炎症病變，包括腦炎和嚴重的關節炎。腦炎病毒，如東部馬腦炎病毒（EEEV），委內瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）和西部馬腦炎病毒（WEEV），是神經侵襲性的，常引起腦炎。相反，致關節炎性甲病毒如基孔肯亞病毒（CHIKV），羅斯河病毒（RRV），Mayaro病毒（MAYV）和O"nyong-nyong病毒（ONNV）引起嚴重的關節痛 。這些病毒引起地方病，偶爾會引發大規模流行病。

基孔肯亞熱（Chikungunya fever, CHIKF）是一種由基孔肯亞病毒（Chikungunya virus，CHIKV）引起，經蚊蟲叮咬傳播的急性發熱性傳染病。該病毒病過去主要分布在非洲、南亞、東南亞熱帶和亞熱帶地區。近年來，隨著全球變暖和現代交通工具等因素，該病毒疫情呈不斷暴發和蔓延的趨勢。人感染該病毒後可致急性或慢性的外周關節痛或關節炎，嚴重時致人死亡，目前尚無特異性的治療方法和疫苗。

MXRA8，也稱為DICAM，ASP3或極限蛋白，是在上皮細胞，骨髓細胞和間充質細胞上表達的粘附分子（Jung等人，2008，Jung等人，2012，Yonezawa等人，2003）。 序列比對預測MXRA8在其胞外域中具有兩個V型Ig結構域並且可以與其他粘附分子共享同源性，包括連接粘附分子（JAM），其是呼腸孤病毒進入受體（Barton等人，2001），並且nectin1分子，單純皰疹病毒進入受體（Geraghty等，1998，Lu等，2014）。

小鼠MXRA8胞外域的整體結構

最近的一項研究表明，多種新發的致關節炎性甲病毒，包括CHIKV，RRV，MAYV和ONNV，使用MXRA8作為功能性受體。這種受體如何結合包膜蛋白是本研究中需要解決的關鍵問題，這將有助於制定針對這些病毒的對策以及對病毒進入細胞的理解。

結合位點的詳細信息

高福研究團隊深入研究了MXRA8分子介導CHIKV的入侵機制。利用結構生物學的技術和方法解析出鼠MXRA8的晶體結構、人類MXRA8晶體結構和人MXRA8與CHIKV E複合物的晶體結構，發現MXRA8具有兩個具有獨特結構拓撲的Ig樣結構域。在複合物結構中，MXRA8的D1結構域深深地插入到CHIKV三聚體刺突E蛋白的「峽谷」中，形成非常緊密的結合模式。其中E1和E2均參與結合，MXRA8的兩個結構域及鉸鏈區均與E1和E2蛋白髮生相互作用。值得注意的是，MXRA8與CHIKV E的結合模式也是獨一無二的，MXRA8的莖區對於CHIKV病毒進入至關重要。用於受體 - 包膜相互作用的多個結合界面的鑒定可以為新型疫苗和廣泛中和抗體的開發提供信息。該研究結果將有助於推動針對致關節炎性甲病毒的強效抗病毒試劑的開發。

參考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30394-0

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30392-7#

本期編輯：蘇復

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