科學家開發「超安全」新一代抗炎葯

在形形色色的疾病中，無論是急性病還是慢性病，炎症反應都是處於核心地位的病理過程。儘管人類發明了多種治療性藥物用於調控炎症，但用藥的同時不可避免地帶來了毒性、副作用，而且有些藥物是低效甚至無效的。最近，瑞典卡羅林斯卡學院的Helleday博士及其同事提出了一種新的抗炎策略——抑制8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶1（8 oxoguanine DNA glycosylase 1，OGG1），小鼠實驗顯示這一策略能有效抑制炎症，而且安全性高。該研究發表於《科學》雜誌。

當暴露於促炎物質，細胞就會產生大量的活性氧簇，從而導致DNA氧化損傷。鳥嘌呤特別容易發生這種損傷，鳥嘌呤被氧化後主要產生7,8-二氫-8-羥基鳥嘌呤（7,8-dihydro-8-oxoguanine，8-oxoG）。

OGG1對8-oxoG有高親和性，二者結合後啟動DNA鹼基切除程序來修復被氧化損傷的DNA。然而另一方面，OGG1與8-oxoG的結合常常發生在促炎基因富含鳥嘌呤（G）的啟動子中，這促使核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）轉錄因子募集於此，刺激了促炎基因的轉錄，催發了炎症反應。既往有小鼠研究報道：缺乏OGG1的小鼠炎症反應降低，但卻能存活，而且很健康。

基於以上這些既有認知，Helleday及其同事開始著手尋找OGG1的小分子抑製劑，作為抗炎治療的新選擇。

他們先是利用一個含1.8萬小分子的資料庫對OGG1抑製劑進行篩選，再結合in silico模擬，最後得到了TH5487——一種強效的選擇性活性位點抑製劑，阻止OGG1與其DNA底物的結合。

隨後，他們通過體外實驗確認了TH5487的活性。在人Jurkat細胞中，該抑製劑與OGG1結合，DNA修復被抑制。但值得注意的是，TH5487不影響細胞增殖，提示其沒有毒性。在人胚腎細胞中，缺乏OGG1令促炎基因表達下調，這同樣出現在應用TH5487後——人和鼠的氣道上皮細胞經腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）或脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激後，再用TH5487，促炎基因表達也得到了抑制。原來，被TNF刺激的細胞在TH5487的作用下，募集到促炎細胞因子調節區域的OGG1和NF-κB大幅減少。

接下來，研究人員又調查了這種OGG1抑製劑用於治病的潛力。他們發現TH5487相當穩定，且耐受性良好。他們用TNF刺激小鼠的肺部，誘導促炎基因的表達，從而建立小鼠炎症模型。然而，當在TNF暴露前先給予TH5487腹腔注射時，小鼠肺部促炎基因的表達便得以下調；而且，原本隨著TNF或LPS的應用，中性粒細胞會大量募集到小鼠氣道，但預防性腹腔注射TH5487令這種風險大大降低。不僅預防性用藥有效，即便在暴露TNF 9個小時後應用TH5487也仍然有效。

在安全性方面，OGG1有著DNA修復功能，長期抑制OGG1會有風險嗎？小鼠實驗顯示，敲除了Ogg1基因的小鼠很健康，生長發育正常，僅突變率有微小改變，提示OGG1抑製藥物安全性高，可用於治療急、慢性炎症性疾病。

Helleday等的這項研究揭示了一種新的抗炎方法：OGG1抑製劑。他們目前還在研發可溶性好、更高效的OGG1抑製劑。

參考文獻：Science 2018;362:834-839

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