中科院微生物所劉文軍組揭示非甾類抗炎葯萘普生在抗流感病毒的新功能及作用機制

2019年5月7日，中國科學院微生物研究所劉文軍課題組在Cell Reports發表了題為「Naproxen exhibits broad anti-influenza virus activity in mice by impeding viral nucleoprotein nuclear export」的研究論文。該研究發現非甾類抗炎症藥物萘普生（Naproxen）具有抑制A型和B型流感病毒複製的特性，並闡明了其通過抑制流感病毒核蛋白（nucleoprotein, NP）出核從而發揮抗流感病毒活性的新機制，表明傳統「老葯」萘普生不僅有抗炎症作用，而且具有抗流感病毒感染的「新功能」。

抗流感藥物是流感病毒感染後最有效的治療手段，目前獲批上市的抗流感病毒藥物僅有兩類。一類是M2抑製劑（金剛烷胺和金剛乙胺），這類藥物靶向於M2蛋白，阻斷離子通道，抑制病毒RNA基因組進入細胞質。此類藥物的抗病毒作用僅限於A型流感病毒，對B型流感病毒無效，但很多A型流感病毒流行毒株對該類藥物產生了耐藥性，已不推薦使用。另一類是NA抑製劑（奧司他韋，扎那米韋和帕拉米韋），此類藥物靶向於NA蛋白，通過抑制其神經氨酸酶活性，影響流感病毒的釋放過程。NA抑製劑對A型和B型流感病毒都有抗病毒效果，但近年來也出現了不少耐葯病例的報告。因此，抗流感藥物研發任重而道遠。萘普生是一種非甾類抗炎症藥物，可用於慢性關節炎、變形關節症、腰痛、急性上呼吸道炎，以及拔牙、小手術後的消炎、鎮痛。該葯已在臨床上使用了40多年，是全球最暢銷的解熱鎮痛類非處方葯之一，但其在抗流感病毒方面的作用和調控機制尚不明確。

課題組前期的系統性研究發現，流感病毒的NP，M1，NEP等病毒蛋白及vRNP複合物的核質穿梭在病毒複製過程中發揮著非常重要的作用（Journal of Virology，2012a；2012b；2013；2014a；2014b；2015）。 該研究進一步發現，萘普生能夠阻斷宿主的出核相關蛋白CRM1與病毒NP的結合，抑制CRM1介導的NP出核，從而發揮抗流感病毒的活性。萘普生不僅能夠抑制A型流感病毒的複製，而且表現出比臨床上常用的抗流感藥物奧司他韋（又名達菲）更強的抗B型流感病毒的活性。因此，抑制流感病毒NP的核質穿梭是抗流感藥物設計的一種非常有效的手段, 核質穿梭關鍵靶點的篩選及相應藥物的研發具有重要意義。此外，該研究發現A型流感病毒NP的Y148及B型流感病毒NP的F209位點是萘普生結合位點，序列分析顯示這兩個結合位點高度保守，暗示病毒對萘普生不易產生耐藥性。萘普生這種老葯已具備良好的安全性與可控性，這將極大地縮短其作為抗流感候選藥物進入臨床應用的時間。

Naproxen抑制流感病毒NP出核的模式圖

Naproxen阻斷CRM1與NP的結合，從而抑制CRM1介導的NP出核

劉文軍課題組孫蕾副研究員為文章通訊作者，鄭偉楠博士為論文第一作者。該研究得到中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、國家自然科學基金委、國家科技部等資助。

文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30526-1

Highlights

Naproxen exhibits antiviral activity against both influenza A and B viruses

Naproxen antagonizes CRM1-mediated nucleoprotein nuclear export of influenza A and B viruses

Naproxen directly binds to nucleoproteins of influenza A and B viruses

Naproxen provides therapeutic protection to mice infected with influenza B virus

Summary

Naproxen is a non-steroidal anti-inflammatory drug that has previously been shown to exert antiviral activity against influenza A virus by inhibiting nucleoprotein (NP) binding to RNA. Here, we show that naproxen is a potential broad, multi-mechanistic anti-influenza virus therapeutic, as it inhibits influenza B virus replication both in vivo and in vitro. The anti-influenza B virus activity of naproxen is more efficient than that of the commonly used neuraminidase inhibitor oseltamivir in mice. Furthermore, the NP of influenza B virus (BNP) has a higher binding affinity to naproxen than influenza A virus NP (ANP). Specifically, naproxen targets the NP at residues F209 (BNP) and Y148 (ANP). This interaction antagonizes the nuclear export of NP normally mediated by the host export protein CRM1. This study reveals a crucial mechanism of broad-spectrum anti-influenza virus activity of naproxen, suggesting that the existing drug naproxen may be used as an anti-influenza drug.

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