明星抗癌藥失效後，華人團隊找到了治療新思路

　　來源：學術經緯

　　《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）是《科學》雜誌旗下側重「基礎研究」向「潛在療法」轉化的知名期刊。在該雜誌最新上線的一篇論文里，由華人學者領銜的一支團隊找到了一種潛在新葯分子。令人欣喜的是，對於連明星抗癌藥都無法治療的癌症患者，它有望帶來新的生機！

　　研究中提到的這款明星抗癌藥叫做伊布替尼（ibrutinib），是一款不折不扣的重磅藥物。自2013年首次獲批以來，它先後已經斬獲了美國FDA的10項批准，用於多種不同血液癌症的治療。

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　　那麼多批准的背後，是它對於血液癌症堪稱神奇的療效。以本研究中涉及的套細胞淋巴瘤為例，它能帶來接近70%的緩解率。也就是說，平均下來，每接受治療的10名患者里，就有7名患者的癌症病情得到改善，甚至消失不見！

　　但即便是這種明星抗癌藥，也會有失手的時候。而一旦癌細胞對伊布替尼產生耐葯，留給患者的療法就屈指可數。對於這些患者而言，能夠繼續活過1年的生存率只有22%，不足四分之一！

　　為此，來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的這支團隊決定尋找新型藥物，改變患者無葯可用的局面。而他們首先要做的，就是理解癌細胞為什麼會產生耐葯。

▲本研究的兩名通訊作者Linghua Wang教授（左）與Luhua （Michael） Wang教授（圖片來源：MD安德森癌症中心）

　　從作用機制上看，伊布替尼是一種BTK抑製劑。BTK是一種參與細胞信號傳導的蛋白質，能夠影響細胞的發育。因此，過去很多科學家都認為耐藥性來源於BTK的突變。但是在套細胞淋巴瘤中，研究人員們卻極少從患者體內檢測出BTK的突變！也就是說，一定還有其他機制讓癌細胞逃之夭夭。

　　於是，研究人員們招募了37名患者，並對他們的癌細胞做了一系列分析，這包括了外顯子測序，DNA拷貝數變異分析，以及全轉錄組RNA測序分析。後續的分析結果揭露了一個有趣的現象——為了逃過明星抗癌藥的治療，癌細胞竟然主動求變，改變了自己的代謝通路！

　　具體來看，對伊布替尼產生耐葯的套細胞淋巴瘤，其癌細胞的代謝會傾向於氧化磷酸化和谷氨醯胺代謝。這具體對癌細胞的生存產生了怎樣的影響，現在還很難說清。但這個現象卻給研究人員們提供了一個治療的新思路——如果我們能抑制氧化磷酸化和/或谷氨醯胺代謝，是否就能抑制這些耐葯癌細胞的生存？

　　後續的實驗結果證實了他們的猜想。使用一種氧化磷酸化抑製劑IACS-010759（能夠靶向線粒體電子傳遞鏈的複合體I），這些耐葯的癌細胞在體外培養中，其生長得到了顯著抑制。而在利用這些耐葯癌細胞構建的小鼠疾病模型里，研究人員們也觀察到了同樣的現象。

▲IACS-010759在小鼠疾病模型中也取得了積極的癌症控制效果（圖片來源：參考資料[1]）

　　「我們發現向氧化磷酸化和谷氨醯胺代謝傾斜的代謝變化，與套細胞淋巴瘤對伊布替尼的耐葯有關，」本研究的通訊作者之一Michael Wang教授說道：「用IACS-010759抑制氧化磷酸化，能在體內和體外實驗中，顯著抑制伊布替尼耐葯腫瘤模型的生長。」

　　本研究的另一位通訊作者Linghua Wang教授則指出，這些結果說明「對氧化磷酸化和谷氨醯胺代謝等癌症活躍代謝通路的探索，有望為套細胞淋巴瘤和其他淋巴瘤帶來更好的臨床預後。」

　　下一步，科學家們計劃開展臨床試驗，評估IACS-010759治療淋巴瘤的潛力。其中，他們也想納入對伊布替尼產生耐葯的患者組。如果試驗取得成功，對於那些已經深陷絕望的患者而言，無疑將帶來新的希望！

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