一文讀懂基因編輯

知識 05-13

本文來自「科普中國」，首發於「企鵝科學」公眾號，『』科學松鼠會『』經授權轉載。

你發現了沒有，在科幻電影中，平民出身的「超級英雄」都有一個共同點：他們的超能力往往不是靠勤學苦練練出來的，而都是靠修改基因改出來的！

雖然超能力在現實中並不存在，但是修改人類的基因早已成為了現實。今天咱們就來說說，新聞里常說的基因編輯是怎麼回事？編輯基因會有啥好處？

（一）

先說說基因是啥。基因說白了，就是製造生物體的圖紙。生物體的大部分細胞里都有這樣一整套的基因圖紙。蜘蛛俠之所以能吐絲，能飛檐走壁，靠的就是基因圖紙的指導。

只不過，基因這種圖紙，不是直接把生物特徵畫成了圖，而是將它加密成了一串密碼。這串密碼也不是用普通人能看得懂的符號寫的，而是由四種特殊的化學分子排列成的。這四種化學分子分別記作A、T、C、G[注:1]。

在細胞中，這串由化學分子排列形成的密碼長鏈就是我們平常說的

所以，基因編輯，就是像我們編輯手機中的文字一樣，編輯 DNA 分子中某幾個特定的化學分子！

那麼，基因編輯跟我們普通人又有什麼關係呢？

（二）

人會有缺陷，計算機程序會有缺陷。

同樣的道理，生物細胞里存放的基因圖紙也會有缺陷。

有時候，基因缺陷的後果很嚴重。因為圖紙出了問題，造出的零件就可能出問題。零件出了問題，使用零件的機器就可能出問題。最嚴重的時候，整個「生命工廠」都會因此產生重大事故。

實際上，許多打針吃藥做手術都治不好的病，都是跟基因缺陷有關。比如，有一種病叫作聯合免疫缺陷。得了這種病的小孩，免疫系統幾乎完全失靈，通常只能住在與世隔絕的氣泡艙里。這種病的一種較常見的原因是 ADA 基因存在缺陷。

除此之外，癌症、血友病、白化病等等，甚至某些高血壓和糖尿病，都跟基因缺陷有關。所以，就算我們不想製造超級英雄，為了身體健康，我們也得了解一點兒基因編輯的知識。

（三）

要想搞清楚基因該怎麼編輯，就得先分清楚基因存在哪類缺陷。粗略地說，基因缺陷可以分為兩類。一類叫作「該有的沒有」，另一類叫作「不該有的亂有」。

該有的沒有

假如基因缺陷導致某個基因造出的零件不好用，或者乾脆啥也造不出來，就屬於該有的沒有。此時，科學家就會往細胞里添一個好用的基因，也就是「缺啥補啥」[1]。這種任務通常由某種改造過的病毒來完成。說白了，就是讓病毒把好用的基因塞到細胞里。

比如，1990 年，美國國立衛生院臨床中心就是用添基因的辦法（即添加正常的 ADA 基因），治好了一個患有聯合免疫缺陷的小女孩。於是，這個小女孩再也不用在氣泡艙里生活了。

話說回來，往細胞里添基因雖然也屬於基因編輯，但這種方法有點兒不夠精準。因為用這種方法添加的基因，會在 DNA 密碼鏈中隨便找地方落腳，有點兒不受控制。相比之下，下面這種情況才是手術刀級別的「基因編輯」。

不該有的亂有

假如基因缺陷的後果不是零件不好用，而是零件功能錯亂，導致不該有的亂有，那麼，添基因的辦法就不管用了。

這個時候，科學家必須把基因的缺陷修改掉，也就是像編輯圖紙中的錯別字/錯線段一樣，直接在 DNA 密碼鏈特定的位置上插入、刪除、替換其中的某幾個密碼字元（即化學分子），才能徹底解決這個問題。這就是手術刀級別的基因編輯。

比如，有一種叫作 HTT 的基因包含 9000 多個密碼字元，其中的字元難免會出錯（註：多出來好幾處內容為「 CAG 」的密碼序列）。如果「錯別字」數量超過一定閾值，人類和小鼠就會得一種奇怪的遺傳病，叫作亨廷頓舞蹈症。

科學家發現，利用基因編輯技術，把 DNA 密碼鏈中的「錯別字」編輯掉，小鼠的亨廷頓舞蹈症就能治好[2]！

（四）

在人類的 DNA 中，密碼字元的數量高達幾十億個，

怎樣才能改正其中的「錯別字」呢？

我們可以設想，不管用什麼辦法，這個過程一定會分成三個步驟：

所以，科學家要想實現基因編輯，就需要有一套好用的工具，配合細胞修復機制，共同完成這幾個步驟。那麼，世界上真的存在這麼好用的工具嗎？

（五）

這樣的工具真的存在，而且，它們往往存在於自然界的生物細胞中。例如，最近格外出名的基因編輯工具 CRISPR/Cas 系統，就是在細菌體內發現的。

CRISPR/Cas 原本是細菌的免疫系統，最擅長剪斷特定的 DNA 。經過科學家改造後，它就可以幫助我們編輯指定基因了。

比方說，在這套工具中，專門有一串化學分子（gRNA）可以在 DNA 密碼鏈中識別「目標錯別字」。一旦它找到了「目標錯別字」，就會像拉鏈一樣，跟一條 DNA 密碼鏈緊緊地扣在一起。這就是第一步。

此時，有一種和它連在一起的蛋白質（Cas9）就會對準DNA密碼鏈的這個位置，「咔嚓」剪一刀。這就是第二步。

最後，細胞的修復機制會發揮作用，按照科學家指定的「內容模板」，把「錯別字」改對，再把 DNA 密碼鏈接好。這就是第三步。

咱們在上文說的編輯小鼠 HTT 基因，治療小鼠亨廷頓舞蹈症的實驗，用的就是這套工具（CRISPR/Cas 系統），是不是很厲害？

可惜，目前這種工具還不夠成熟，暫時還沒有用在人體的基因編輯中。

（六）

雖然 CRISPR/Cas 系統現在風頭正勁，但它目前還存在兩個不足：一是脫靶效應，二是缺乏默契。

第一個不足是脫靶效應。也就是說，在它識別錯別字的時候，可能會誤傷某段正常的密碼鏈（比如，一段密碼鏈的內容跟「目標錯別字」很像，但不完全一樣時）。

這個道理很簡單。CRISPR/Cas 系統本來就是細菌的「鋤奸隊」，它的任務是剷除病毒植入的病毒基因。由於病毒的基因會不斷變異，所以它得有一定的靈活度，不能總是要求100%的匹配。

而且，由於人的某些基因是成對地出現在一對染色體上的。當一對基因都存在缺陷時，編輯基因的任務量就會翻倍，難度也會隨之增加。

第二個不足是缺乏默契。CRISPR/Cas 系統再怎麼經過改造，它也是從細菌來的。細菌沒有細胞核，跟人這樣的有細胞核的生物非常不同。CRISPR/Cas 系統跟人體細胞修復機制打配合的時候，就好比讓C羅跟籃球隊員打配合，肯定會缺乏默契。

所以，某些 CRISPR/Cas 編輯工具把 DNA 剪斷以後，細胞會胡亂補一通，結果導致「錯別字」不但沒改對，反而成了「錯上加錯」。

（七）

當然，正是因為技術還不夠成熟，科學家才要繼續研究它。

截至 2017 年底，科學家正在進行或已完成的基因治療臨床試驗高達 2400 多項。這些試驗有的想要治療癌症（64.6％），有的想要治療單個基因引起的遺傳病（10.5％），有的想要治療傳染病和心血管疾病等跟多個基因有關的疾病（7.4％）。其中一些試驗，就需要用到基因編輯技術。

雖然現在基因編輯技術在科學、法律和倫理等層面仍然面臨著許多挑戰，但種種結果顯示，用它治療疾病的潛力非常大。要想改善人們的健康，將基因編輯真正地用在實處，我們不僅需要科學家的努力，還需要全社會一起努力。

注釋：

在生物學中，A、T、G、C又可以分別稱為腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶(C)。生物學家常常把它們統稱為鹼基。在DNA分子中，鹼基是成對出現的。其中，A和T組成一對，G和C組成一對。所以，一個DNA分子，就是由配對鹼基組成的兩行密碼序列。並且，這兩行密碼序列保存的信息內容是完全等價的。當一個細胞分裂成兩個細胞的時候，DNA分子就會以這兩行密碼序列為藍本，進行自我複製，複製出兩個一模一樣的DNA分子，然後把它們分配給兩個細胞。

一個DNA分子上包含大量的鹼基序列，也就是包含大量的密碼序列。其中一些密碼序列讀取以後，什麼零件也造不出來，並不直接影響生物體的形成和發育，叫作非編碼DNA。另一些密碼序列會被細胞當作零件的圖紙來讀取，這些序列就叫作基因。細胞讀取了基因圖紙以後，就會參照圖紙的說明，製造出相應的零件。其中每一種零件，就對應一種擁有特定功能的蛋白質。這些蛋白質有的變成了生物體的一部分，有的負責調控生物體的生長和發育。一個生物體的全部遺傳信息，就叫作這種生物體的基因組。

3月1日，中科院神經所的楊輝團隊在《科學》雜誌上發表了一篇論文，用一種新技術（Genome-wide Off-target analysis by Two-cell embryo Injection）檢測了幾種基因編輯工具存在的缺陷。他們發現，CRISPR/Cas系統本身產生「錯上加錯」的情況並沒有想像中的嚴重，但科學家改造它時給它額外添加的「剪輯編輯器」（BE3.0）會產生非常多的「錯上加錯」的結果。

本漫畫已對基因編輯的過程做了大幅簡化。實際過程跟科學家對「CRISPR/Cas系統」的改造手段有關，也跟編輯基因時具體的需求有關。

原文：MarvinP

漫畫改編：Sheldon

繪製：Mirror、黃呆

參考文獻：

王立銘，《上帝的手術刀》，浙江人民出版社。

M. Eisenstein, CRISPR takes on Huntington』s disease, Nature 557, S42-S43 (2018).

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/adenosine-deaminase-deficiency

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/huntington-disease

https://history.nih.gov/exhibits/genetics/sect4.htm

Dunbar CE et al., Gene therapy comes of age, Science, Vol. 359, Issue 6372, eaan4672.

何東明, 中國學者在Science發表兩篇論文，同時揭示鹼基編輯器脫靶奧秘. http://www.zhishifenzi.com/news/biology/5322.html

E. Zuo et al., Cytosine base editor generates substantial off-target single nucleotide variants in mouse embryos, Science 10.1126/science.aav9973 (2019).

S. Jin et al., Cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice, Science 10.1126/science.aaw7166 (2019).

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