陳旻湖教授：IBD治療研究現狀與展望

健康 05-14

炎症性腸病（inflammatoryboweldisease,IBD）主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD），是一種可侵犯全消化道並伴有免疫異常的全身性疾病，嚴重影響患者生活質量。目前針對IBD的藥物眾多，但是效果並不十分令人滿意。在近日召開的「2019廣州國際消化高峰論壇（GIGIS2019）」上，陳旻湖教授做了題為「IBD治療藥物研究現狀與展望」的報告，為我們詳細地介紹了治療IBD最新的藥物和理念。

一、傳統治療藥物

目前，傳統治療IBD的藥物主要有3類：5-氨基水楊酸類、糖皮質激素類、免疫抑製劑。但是，現有藥物特異性不強，不良反應多，且IBD病程遷延、頑固難治，治療後始終有部分患者效果不好，最終發展為重症或者出現各種併發症，需要手術治療。

二、針對不同靶點的新的生物製劑

生物製劑應用於臨床已有20年，我國也有10年的時間。目前，國際上市的用於治療UC和CD的生物製劑各有6種，我國目前僅批准了英夫利西單抗用於IBD治療。

生物製劑或口服的小分子抑製劑主要針對複雜的炎症反應中的一些關鍵靶點進行阻斷，通過阻斷這些靶點，減輕機體的免疫反應。其中，主要的一些免疫阻斷靶點包括淋巴細胞激活、遷移，效應細胞轉化以及細胞因子釋放。主要的IBD炎症通路及藥物作用靶點如圖1所示。

圖1 針對IBD當前和新出現的靶向治療及其作用機制，包括阻斷細胞外信號分子及其下層途徑，干擾細胞內信號傳導途徑和白細胞遷移到炎症腸黏膜中。

1. 阻斷淋巴細胞活化

脂質第二信使分子1-磷酸鞘氨醇（S1P）與1-磷酸鞘氨醇受體（S1PRs）結合參與細胞因子生成和介導淋巴細胞遷移。T細胞主要表達S1PR1，S1P/S1PR1在T細胞遷移中發揮核心作用，影響T細胞成熟、歸巢和活化，成為治療免疫性疾病新葯的作用靶點。目前正在研發的針對S1PR1和S1PR5的口服激動劑Ozanimod，能誘導外周淋巴細胞分離，減少循環至胃腸道的活化淋巴細胞數量。William J等的研究證明在用0.5 mg和1.0 mg Ozanimod治療8周之後，無論是臨床緩解、反應、黏膜癒合以及組織學緩解效果都優於安慰劑組。

2. 阻斷淋巴細胞遷移

(1) 維多珠單抗

α4β7是循環中的B細胞和T細胞表面表達的整合蛋白，與黏膜地址素細胞黏附分子-1（MAdCAM-1）作用，實現淋巴細胞向炎症部位的遷移。維多珠單抗是特異性地與α4β7整合素二聚體結合的人源性單抗，選擇性阻斷腸道淋巴細胞的遷移過程，進一步發揮抗炎作用。研究表明，在6周和51周時，維多珠單抗無論是在UC和CD的誘導緩解還是維持治療方面都優於安慰劑對照組。

PF-00547659是選擇性針對腸道MAdCAM-1的人源IgG2抗體，拮抗進一步的炎症反應。Vermeire等在全球21個國家的105個中心進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，結果顯示22.5mg以及75mg兩組的臨床緩解率優於安慰劑對照組。

3. 阻斷效應細胞的活化

(1) Mongersen-阻斷SMAD7

TGF-β1可通過信號通路中的SMAD2/3實現維持細胞穩態及抗炎作用。SMAD7可阻斷SMAD2/3活化，這是IBD患者TGF-β1表達升高但不能有效發揮抗炎作用的原因。Mongersen特異性結合SMAD7mRNA並促進其降解，減少SMAD7的產生和活化，從而保留了TGF-β1的抗炎作用。Monteleone等進行的一項針對Mongersen治療克羅恩病2期臨床研究表明，在15天其臨床緩解率、反應率以及28天臨床反應率均高於安慰劑組，且呈明顯的劑量依賴效應。

(2) 優特克單抗-阻斷IL12及IL-23

IL-12及IL-23表達於樹突狀細胞上，分別誘導Th1和Th17細胞分化，進一步實現T細胞炎症反應。在IBD患者中二者表達均上調。IL-12及IL-23均含有p40亞單位。優特克單抗是一個人源化p40IgG1單克隆抗體，拮抗IL-12及IL-23與相應受體結合而發揮炎症反應。Rutgeerts等進行了3項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，結果顯示優特克單抗能有效降低中重度CD內鏡下活動度。

(3) Tofacitinib、Filgotinib和Upadacitinib-JAKs抑製劑

JAK是細胞內的非受體酪氨酸蛋白激酶，轉換細胞外的刺激從而調節細胞生長、存活、分化、增殖、遷移。Tofacitinib主要抑制JAK1和JAK3，Filgotinib和 Upadacitinib則主要抑制JAK1，從而阻斷下游的促炎因子，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23及IFN-γ。

圖2 中國生物製劑或小分子靶向藥物研究現狀

三、幹細胞治療

幹細胞是一類具有無限自我更新能力，同時也具有多向分化潛能的細胞。最佳IBD治療模式不僅應抗炎症，而且還要增強在腸道癒合過程中的重塑和協調重塑。因此，在治療IBD的過程中，除了控制炎症細胞外，也應加強幹細胞在治療過程中的作用。Lopez-Garcia等進行了一項自體造血幹細胞治療難治性CD的單中心隊列研究，對29位CD患者進行自體造血幹細胞治療並在（6~60個月之內）隨訪其療效，結果顯示雖然大多數患者在接受自體造血幹細胞治療後5年內會複發，但80%的患者能再次達到臨床緩解。Julian等用幹細胞治療CD複雜性肛瘺隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，結果顯示在幹細胞治療後1年，能有效修復CD複雜性肛周瘺管且有較好的安全性。梅奧醫院的Dietz等用自體間充質幹細胞以及生物可吸收材料對12位CD肛瘺患者進行治療，在治療後6個月隨訪，結果顯示12位患者中有10位患者肛瘺癒合，顯示出較好的治療效果（圖3）。

圖3 自體間充質幹細胞治療CD患者肛周瘺管

四、中藥治療

近年來，關於中藥治療IBD的報道不多。2018年，Naganuma Makoto等進行了一項以中藥青黛為研究對象的隨機雙盲治療UC的研究。在治療8周時，其臨床應答率、臨床緩解率及黏膜癒合率均明顯高於安慰劑組，但是研究者發現其存在潛在的副作用，如肺動脈高壓，因此該研究被提前終止。

五、糞菌移植（FMT）

基於腸道微生物在IBD發病中的關鍵作用，人們開始認識到一種傳統的方法—FMT也可用於IBD治療。Paramsothy等開展了一項多供體來源的糞菌移植治療UC活動期的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗（圖4），結果顯示強化劑量、多來源的糞便微生物群移植可以誘導UC活動期的臨床緩解和內鏡下改善，且細菌類群與臨床結果相關。FMT治療IBD，在國際上目前只用於註冊和通過倫理的臨床研究，但並不用於廣泛的臨床治療，目前國內在這一領域存在不規範應用的情況，陳教授希望大家能有一個清醒的認識，不要亂用FMT治療。