挑戰難以戰勝的「癌王」，綜合治療大幅提高生存率

眾所周知，胰腺癌是當今全球治療效果最差的惡性腫瘤之一，因此被稱之為「癌中之王」。據悉，胰腺癌患者的總體一年生存率為20%，五年生存率僅為5%。而隨著我國群眾生活水平的改善、飲食結構的改變以及人群平均壽命的提高，胰腺癌的發病率還在不斷持續上升，上海60歲以上人群的發病率已經達到50/10萬。

可以說，胰腺癌診療一方面迫切需要尋求安全有效的臨床新技術新方法，從而切實提高胰腺癌病人的診治率；另一方面又需深入開展基礎研究，以期在胰腺癌發生髮展、浸潤轉移機制等領域有所突破。如何系統建立診療「癌王」的方案？上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院沈柏用教授團隊多年來圍繞提高胰腺癌臨床診治，原創性地建立了一系列有效新技術，同時較深入開展了應用基礎研究，「提高胰腺癌長期生存率的關鍵技術的建立和臨床應用研究」項目本次榮獲科技進步獎一等獎。

腹內「禁區」的術式創新

為什麼胰腺癌的診療如此艱難？「一方面，它的生物學行為決定了其對幾乎所有藥物都很抵抗；另一方面，它的解剖結構決定了其為腹膜後位器官，隱匿性高，早期診斷率也僅為20%；此外，胰腺的周圍包圍著重要臟器與血管，病灶極易轉移，也對手術治療提出了很高要求。」沈柏用介紹，在胰腺癌的總體治療方案中，手術是關鍵環節之一，如何切除、如何清掃淋巴結，與患者的預後息息相關。這一次，課題組針對不同分期的胰腺癌採取了一系列原創性治療新方法，使胰腺癌的總體一年生存率從20%提高至75%，五年生存率從5%提高至19.8%。

為提高胰腺手術安全性，沈柏用將傳統的腸道與胰管間吻合改良為「導管對粘膜全層緊貼式吻合」，該方法也叫「沈氏吻合法」，「第一，胰腺殘面與空腸最大限度緊貼可以杜絕出血；第二，也可減少胰腺殘面損傷和針眼瘺。」沈柏用介紹，根據隨訪結果，胰瘺發生率從16%降至2.3%，總體併發症率也由48%降至19.5%。

課題組還回顧分析了151例胰頭癌根治術，通過前瞻性研究發現，第8、14組淋巴結轉移率分別為4%及19%，據此首次提出淋巴結清掃應包括12a、12p、8p、14c/d組淋巴結，至此，淋巴結清掃數量從以往的18.14枚增加到27.30枚。臨床實踐證實，遵循上述淋巴結清掃可明顯提高患者長期生存率。

目前，不少胰腺癌患者檢出時已屬於中晚期，是否有辦法為他們挽救一線生機呢？沈柏用針對中期有血管侵犯的胰腺癌患者，創新採用了聯合血管切除策略，使得原本不能被切除的胰腺癌獲得77.9%的切除率，根治性切除率達82.7%，五年生存率可達14.3%；而針對部分晚期有肝臟轉移的胰腺癌患者，他則採取聯合臟器切除的策略，一年生存率可從10.7%提高至36.1%，三年生存率從0提高至8.33%。

除此之外，沈柏用還首次提出了「隧道先行，自下而上，兩翼外展，由近至遠」的達芬奇機器人手術入路，結果證明，機器人組術後恢復時間顯著短於開腹組，而併發症發生率、圍手術期死亡率與腫瘤根治性等方面，機器人組與開腹組均無顯著性差異。

釜底抽薪，摸清胰腺癌相關基因靶點

「當然，我們還是希望將更多患者在更早期被發現，進行及時診治。」沈柏用介紹，國內首個根據基因測序和胰腺癌PDX模型結果指導降期治療的化療藥物和靶向治療方案選擇的中心由此建立，相比同期經驗治療組，R0（早期）切除率從26.3%提高至57.1%，一年生存率從74.1%提高到91.7%，實現了胰腺癌精準治療。

「大科學」是沈柏用如今最喜歡的詞語之一，但這並非是一句空洞的口號。「如果我們能依託人數優勢開展臨床醫學研究，一定能總結出疾病發生髮展的規律與臨床經驗，從診斷流程、發病機制等方面進行突破，這是一件很有意義的事情。」為此，他帶領團隊首次報道了胰腺實性假乳頭狀瘤蛋白標識物，證實H2AK119單泛素化水平及H3K27三甲基化水平與胰腺癌轉移及患者預後密切相關；首次報道了轉錄抑制因子Snail、miR-329、lncRNA NORAD、核磷蛋白NPM1等在胰腺癌生長及轉移中的作用及機制；首次提出了PGAM1抑製劑在胰腺癌中的臨床治療作用，也首次在胰腺癌中發現了蜂毒素的治療靶標及療效。

迄今，課題組已累計完成3910例胰腺癌外科綜合治療，2189例長期隨訪患者中，五年生存及以上者452例，總五年生存率13.8%，根治術五年生存率19.5%。以國際分期法比較，各期胰腺癌的五年生存率分別為：I期27.1%；II期17.9%；III期7.9%；IV期2.2%，總中位生存期為18±1.1個月，其中，以往組（2005年1月至2010年12月）的中位生存期為15±1.8個月，近期組（2011年1月至2016年12月）為19±1.3個月。與國內外同類研究相比較，整體療效居國內領先、國際先進水平之列。

「我們希望，通過明確胰腺癌發生髮展的機制，以及挖掘出的多個胰腺癌治療的潛在靶點，讓這些成果及規範通過更多途徑和方式向全國推廣，有效提高全國各醫療機構的胰腺癌綜合診治水平。」沈柏用也指出，未來的醫療是精準個體化醫療，尤其對於癌症患者，絕不可能有一種診療方案適用於所有情況。因此據透露，自2015年10月起，團隊開始為每名患者做基因檢測，「下一步，我們希望搭建測序平台和數據分析平台，並有望通過測序根據患者突變基因類型和預後不同，量身定製個體化的手術、放化療或靶向免疫治療方案，進一步提高療效。」

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