別說「我胖但健康」了！你的膘，終究是刺向你的刀

作者 | 稅光厚

三月不減肥，四月徒傷悲，五月路人雷，這個五月，你準備讓你的膘何去何從？

胖是病，得治

肥胖與愛滋病 、吸毒、酗酒並列為四大世界性醫學社會問題。根據2017年《柳葉刀》發表的關於全球成年人體重調查的報告顯示:中國肥胖人口已達9000萬,成為全球肥胖人口最多的國家[1]。肥胖與多種代謝異常相關，包括胰島素抵抗、血脂異常以及非酒精性脂肪肝，這些都是引起2型糖尿病、代謝綜合征、冠狀動脈性心臟病等疾病的重要危險因素。此外，研究證明肥胖可顯著增加多達 11 種腫瘤的發病率[2]，肥胖殺手讓你防不勝防。

圖1.肥胖引發的代謝綜合征

代謝數據讓你胖的明明白白

有人說，我胖，但是我健康。那麼這句話是自我安慰還是確有科學依據呢？

研究數據表明，肝內甘油三酯（intrahepatic triglyceride，IHTG）是肥胖人群代謝功能障礙的重要標記。然而，並不是所有肥胖人群都會並發代謝綜合征，根據IHTG水平和胰島素敏感度，可以將肥胖分為「代謝正常肥胖」（metabolically normal obese，MNO）和「代謝異常肥胖」（metabolically abnormal obese，MAO）[3]。

儘管基線體脂和BMI的差異不大，高熱量飲食後兩組的體重增加差異也不大，但MAO組的IHTG水平和內臟脂肪組織量比MNO組高的多，並且一些肥胖引發的諸如胰島素抵抗、血糖、胰島素、LDL膽固醇、甘油三酯含量升高等現象，MAO組也比MNO組更嚴重。因此，MNO人群對適度體重增長帶來的代謝不良影響的抵抗力更強，而MAO人群對其更敏感。這其中的原因可能是MNO人群將脂肪轉移到脂肪組織的能力更強，而非內髒的脂肪累積對健康的危害相對較小。

但是，代謝正常型肥胖並不是真的無害。首先，無論BMI 值如何,代謝正常這一狀態的維持對許多人來說都很困難, 那些代謝正常的肥胖人群更容易向代謝異常的表型方向轉變。其次，MNO人群同樣面臨由超重帶來的某些疾病的困擾。所以，實現健康肥胖是不太可能的，我們最好保持體重在健康範圍內。儘管有越來越多的前瞻性隊列研究，代謝健康的概念仍然存在爭議，值得肯定的是，代謝物的檢測為預防肥胖併發症提供了便捷手段，減少了相關的時間、金錢成本。

圖2. 區分脂肪量相似的代謝正常肥胖和代謝異常肥胖個體的因素

胖與焦慮的「恩怨情仇」

隨著研究的深入，肥胖對健康狀況的影響不斷有新的進展。在關注肥胖人群生理健康的同時，越來越多的研究開始關注肥胖與神經之間的聯繫，以及肥胖人群的心理健康問題。如今，「鴨梨山大」是當代人的眾感，焦慮症作為一種常見的精神疾病，經常與其它精神疾病共存，影響健康和生活質量。

很多人在焦慮狀態下都選擇大吃一頓，尤其會偏愛「垃圾食品」，化消極情緒為食慾，但是為什麼壓力一大就想吃呢？近期發表在《細胞代謝》雜誌上的一項研究給出了答案[4]，研究人員通過水漫鼠籠給小鼠製造精神壓力，將小鼠分成四組：普通飼料無壓力（Chow）組、普通飼料有壓力（ChowS）組 、高脂飼料無壓力（HFD）組和高脂飼料有壓力（HFDS）組。

研究發現，小鼠在處於壓力狀態下，高脂飲食的小鼠會在壓力下快速長胖，體重明顯高於其它三組，原因是高脂飲食和壓力的作用，使得胰島素對中央杏仁核中抗焦慮肽（NPY） 分泌的抑制作用減弱，NPY分泌增加，不僅能對抗焦慮，還增強了食慾，並通過影響弓狀核中的NPY神經元，減少能量消耗。所以，壓力大的時候多吃美食確實會緩解焦慮，但也更容易引發肥胖。那麼，既然可以通過增加食慾來對抗焦慮，那肥胖又對焦慮產生什麼樣的影響呢？

《細胞代謝》雜誌發表的另一篇研究回答了這個問題，研究人員利用高脂食物誘導和遺傳修飾構建的肥胖小鼠模型進行研究，發現體重的增加不足以解釋小鼠產生的焦慮現象，並且觀察到衰老細胞在大腦杏仁體部位聚集，對神經細胞造成損傷[5]，而通過使用清除衰老細胞的藥物如AP20187 (AP)、Senolytic drug （Dasatinib and Quercetin, D+Q），即使處於肥胖狀態，小鼠的焦慮癥狀也得到了明顯的緩解。衰老細胞的增多是個體衰老的特徵之一，其異常積累會損傷機體的健康。該研究中，肥胖促使小鼠大腦杏仁體區域衰老細胞積累，並促進這些衰老細胞積累脂肪，引起神經元前體細胞、未成熟神經元的數量減少。

綜上，該研究闡述了肥胖、衰老細胞和焦慮症之間的關聯，但是研究人員表示不能排除焦慮本身損害神經發生的可能性。進一步探究其機制，發現衰老過程中的線粒體功能會出現障礙，由此推測細胞中的脂質積累可能與線粒體功能障礙和脂肪酸氧化受損有關，衰老細胞不能有效地代謝脂質，從而導致基因組不穩定性增加，誘發細胞衰老。

細胞衰老對癌症生物學和衰老研究至關重要，清除早衰小鼠和正常衰老小鼠的衰老細胞能夠延遲腫瘤的發生，減少多個器官年齡相關性退化，並且沒有明顯的副作用[6]。雖然已有研究證實肥胖人群比健康人群累積更多衰老細胞[7]，但上述研究中小鼠肥胖引起焦慮機制能否解釋部分肥胖人群的焦慮還未可知，此外，並非所有肥胖的人都焦慮，並且肥胖對不同社會、行為和生物學特徵的人群亞群的影響也不同，這使得人類肥胖與焦慮之間的關係更加複雜。

但是這一發現仍然給了我們重要的啟發：用藥物學等手段清除積累的衰老細胞有望成為一種治療肥胖焦慮的策略。

圖3.肥胖引起的細胞衰老會引發焦慮，損害神經發生，引起衰老細胞在杏仁體的聚集(A,B)和衰老細胞中脂滴的積累(C,D)

科學瘦身—小努力也有大回報

肥胖是一種複雜的多因素疾病，了解肥胖的生理機能和產生原因，對發展新的有效的治療方法是非常重要的。目前減肥藥物只能達到5%～10%的體重減輕，手術可以使患者體重減輕30%～40%。 減肥是相對容易的，但維持體重是很難的，無論是藥物還是手術，都需要後續注意飲食以及保持鍛煉。但是值得高興的是，即使只有5%的體重減輕，也有相當大的健康益處，包括腹腔內和肝內脂肪的減少，多器官胰島素敏感性增加等，並且會引起多條生物學通路的變化 [8] 。所以，體重秤給不了你的減重信心，讓代謝數據來加油助力！

圖4.肥胖受試者腹部皮下脂肪組織的生物學通路隨著體重逐漸減輕發生的變化，增加(紅色)或減少(藍色)。

(A)根據基線(減肥前)，體重減輕5%、11%或16%顯著影響的生物學通路

(B)調節膽固醇流的生物通路顯著上調，調節細胞外脂質合成的生物通路、細胞外基質(ECM)重構和氧化應激均受體重調控而減輕。

最後，認識到「如何治療肥胖」和「如何避免肥胖」之間的不同是非常重要的，管住嘴，邁開腿，科學減重，健康代謝，這個五月，期待全新的你！

參考文獻

1. Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet, 2017. 390(10113): p. 2627-42.

2. Kyrgiou, M., et al., Adiposity and cancer at major anatomical sites: umbrella review of the literature. Bmj, 2017. 356: p. j477.

3. Primeau, V., et al., Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes (Lond), 2011. 35(7): p. 971-81.

4. Ip, C.K., et al., Amygdala NPY Circuits Promote the Development of Accelerated Obesity under Chronic Stress Conditions. Cell Metab, 2019.

5. Ogrodnik, M., et al., Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis. Cell Metab, 2019.

6. Baker, D.J., et al., Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature, 2016. 530(7589): p. 184-9.

7. Ogrodnik, M., et al., Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis. Nat Commun, 2017. 8: p. 15691.

8. Magkos, F., et al., Effects of Moderate and Subsequent Progressive Weight Loss on Metabolic Function and Adipose Tissue Biology in Humans with Obesity. Cell Metab, 2016. 23(4): p. 591-601.

(本文由曹玥迪和稅光厚共同完成）

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