Neuron：自閉症或精神分裂，可能是大腦連接不足所致

自閉症和精神分裂症，聽起來是不太相關的兩種疾病，但早有研究證明這兩種疾病的患者大腦具有相似的基因表達，就像是一枚硬幣的兩面，非自閉即精分。但究其根源，背後的生物學機制尚不明確。

Anthony-Samuel LaMantia教授（右）與心理學系助理教授吳光英(左)

近日，喬治華盛頓大學(GW)神經科學研究所的研究人員最新成果揭開了其神秘面紗。研究指出，大腦中連接不足或連接太少，可能是自閉症或精神分裂症等腦部疾病的發病原因。這一相關研究已於近日發表在《Neuron》雜誌上。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.04.013

該項研究首次驗證了大腦連接不足是這類神經疾病的基礎假說。由於基因和線粒體功能障礙，大腦皮層的關鍵神經細胞在早期發育過程中生長受限，所以單個神經細胞無法建立正確數量的連接，從而導致精神疾病的發生。

喬治華盛頓大學的研究團隊使用DiGeorge/22q11缺失綜合征小鼠模型作為研究對象(一種已知與精神分裂症和自閉症等疾病有最高遺傳關聯的常見疾病)。研究結果首次確認，連接不足是行為缺陷的根源，而不是過度連接。

線粒體中活性氧的失調

研究發現，患有DiGeorge/22q11缺失綜合征的小鼠在大腦皮層突觸的完整性和效率性上有所降低，並且由於線粒體功能失調，連接細胞異常。由於線粒體長期以來被認為是細胞的動力源，研究小組隨後對此理論進行了驗證——即這些細胞中的線粒體可能由於活性氧種類的增加而功能失調，活性氧分子在細胞中自由遊盪並造成廣泛的損傷。最後，研究小組使用抗氧化療法來中和這些危險的氧「自由基」，以幫助恢複線粒體功能。研究發現，這種療法不僅固定了連接，還糾正了行為缺陷。

DOI：https ：//doi.org/10.1016/j.neuron.2019.04.013

Txrnd2基因的「修復」功能

研究細節顯示，研究小組對22號染色體上的28個基因進行觀察。這些基因在患有DiGeorge/22q11缺失綜合征的個體中丟失了兩個拷貝中的一個。他們集中研究了這28個基因中與線粒體相關的6個基因。發現Txrnd2基因在連接不足的皮質細胞的生長和連接中起著關鍵作用。Txrnd2基因的編碼中含有一種可以中和線粒體中活性氧的酶，能夠作為未連接的皮質細胞生長和鏈接的關鍵參與者。

研究表明，皮質連接不足和認知障礙與導致DiGeorge/22q11缺失綜合征線粒體功能障礙的基因有關。當通過抗氧化治療恢複線粒體功能時，皮質連接和行為缺陷也會恢復。

該研究的資深作者、喬治華盛頓大學神經科學研究所所長Anthony-Samuel LaMantia博士和醫學與健康學院神經科學教授Jeffrey Lieberman都對此研究成果表示，「我們的研究表明，線粒體缺陷可以通過藥物治療或飲食來治療。由於基因缺陷導致代謝紊亂而被診斷為患有精神疾病的兒童，在某些情況下也能夠被治癒。「

值得關注的是，這也是首次從基因突變、細胞病理、行為後果，再到安全有效的治療，利用有效的動物模型來糾正神經發育障礙導致的病理和行為障礙。

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參考資料：

[1]Neurodevelopmental disorders may be rooted in genetics and mitochondrial deficits

[2]Mitochondrial Dysfunction Leads to Cortical Under-Connectivity and Cognitive Impairment

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