《自然》子刊：腫瘤完「蛋」！科學家發現腫瘤幹細胞的生長極度依賴蛋氨酸，靶向這個通路，或能從根本上抑制腫瘤生長轉移丨科學大發現

古語有云：「擒賊先擒王」。只要幹掉了敵人的首領，敵人就極有可能崩潰，就如夜王死後的異鬼大軍一樣。

腫瘤中也存在這樣的首領，被稱之為「腫瘤幹細胞」。腫瘤幹細胞就像腫瘤細胞的母體一樣，能不停地自我更新和分化，且極具侵襲性，對腫瘤的長期維持和轉移至關重要；此外，腫瘤幹細胞對化療和放療有極強的抗性，是很多腫瘤轉移複發的罪魁禍首[1]。因此，針對腫瘤幹細胞的治療是徹底戰勝腫瘤的基礎。

近日，新加坡科學家終於在對抗腫瘤幹細胞的道路上邁出了重要一步。他們發現，人類非小細胞肺癌的腫瘤幹細胞對蛋氨酸（也叫甲硫氨酸）有近乎執著的偏愛。腫瘤幹細胞需要大量的蛋氨酸，以維持自身組蛋白的甲基化，這對於腫瘤幹細胞的生長和致瘤作用至關重要。

研究人員還發現，抑制蛋氨酸循環上的關鍵酶，可以大幅抑制腫瘤幹細胞的生長和腫瘤的形成，且效果遠好於現在治療非小細胞肺癌的前線藥物——順鉑。此外，他們還發現人類非小細胞肺癌組織中，這個酶有過量表達，是一個極具潛力的臨床治療靶點。相關論文發表在著名醫學期刊《自然?醫學》上，本文的通訊作者是Bing Lim 和Wai Leong Tam，第一作者是Zhenxun Wang和 Lian Yee Yip[2]。

Wai Leong Tam（最右，圖片來自csi.nus.edu.sg）

身處生命科學的世紀~我們對癌症治療已經取得了長足的進步。如今，各種新型抗癌藥物的出現，延長了很多患者的生命。

然而，這些抗癌藥物的治療效果其實也有限，常常出現耐藥性問題，很多癌症患者都會因複發和轉移而失去生命。破解抗癌藥物的耐藥性，是當今癌症治療領域的最大挑戰之一。而癌症之所以產生耐葯，並且容易複發，很大程度上是因為癌症幹細胞的存在。

早在1937年時，有科學家就在白血病小鼠中發現，將單個的腫瘤細胞移植到其他小鼠中後，便可能形成新的腫瘤（致瘤性）。不過，這種能形成新腫瘤的腫瘤細胞數量特別少[3]。

而到了1960年代，著名腫瘤學家Pierce發現，在惡性腫瘤中存在少量高度致瘤性的腫瘤細胞，這些腫瘤細胞能分化成多種非致瘤性（移植後不能形成腫瘤）的腫瘤細胞。隨後，Pierce和其他科學家一道，揭示了腫瘤細胞的分化層級，和幹細胞的分化非常相似，這讓Pierce提出了腫瘤幹細胞的概念[3]。

腫瘤幹細胞模型

在之後的研究中，科學家又在多種癌症中發現了腫瘤幹細胞存在的證據。並且發現它們具有很多獨特的能力，比如具有很強的藥物外排和DNA修復能力，能有效清除活性氧（ROS），使之免受傷害。這些都使腫瘤幹細胞對化療和放療有極強的抗性。此外，腫瘤幹細胞可以長期休眠，且粘附性較弱，是很多癌症能夠複發和轉移的根源[4]。

不僅如此，最近發表在頂級期刊《細胞》的一項研究還指出，腫瘤的免疫逃逸機制也可能是腫瘤幹細胞進化出來的。這項研究發現，腫瘤幹細胞在對抗免疫系統的過程中，會表達CD80這樣一個原本是免疫細胞特有的受體，進而激活免疫抑制因子CTLA4的表達，抑制免疫系統[5]。 2018年，科學家在對患者進行Car-T治療的過程中發現，僅僅一個癌細胞便引起腫瘤的複發，導致患者死亡[6]。

腫瘤幹細胞的存在加大了治療癌症的難度。如果我們不能對付腫瘤幹細胞，那治癒癌症將無從談起。

很多科學家都在努力尋找腫瘤幹細胞的弱點。現在很多研究都發現，腫瘤細胞在代謝途徑迥異於正常細胞，如愛舔油等等。既然，腫瘤幹細胞有過人的本領，那它必然也有獨特的代謝途徑，以支撐其強大的能力。

新加坡的Bing Lim 和Wai Leong兩位科學家的團隊，便致力於腫瘤代謝途徑的研究。

Bing Lim 博士（圖片來自a-star.edu.sg）

他們從非小細胞肺癌患者的原發組織中，分離出富含腫瘤幹細胞的原代細胞細，並擴大培養。隨後，利用液相色譜-質譜技術進行分析，發現腫瘤幹細胞中蛋氨酸循環相關的代謝物高度富集。於是，研究人員對腫瘤幹細胞中的蛋氨酸進行了重點研究。

蛋氨酸是細胞必需的氨基酸，需從外界補充。蛋氨酸在細胞中發揮著重要作用，除了作為蛋白質翻譯時的起始氨基酸外，其參與的蛋氨酸循環也為細胞提供大量的代謝產物，這些代謝產物的一個重要作用是負責染色體組蛋白的甲基化，調節各種基因的表達。之前有研究發現，組蛋白甲基化的上調與多種癌症有關[7]。

研究人員短暫剝奪營養液中的蛋氨酸，發現腫瘤幹細胞很快便失去了腫瘤形成能力，無法致瘤，同時也觀察到組蛋白甲基化明顯下降。而其他氨基酸，如蘇氨酸、亮氨酸或色氨酸等，則沒有這種影響。這說明，蛋氨酸在腫瘤幹細胞的致瘤能力中發揮著關鍵作用。

蛋氨酸對腫瘤幹細胞的致瘤能力非常重要

隨後，研究人員又對蛋氨酸循環中的兩個關鍵酶：MAT2A（蛋氨酸腺苷轉移酶IIα）和SAHH（S-腺苷同型半胱氨酸水解酶）進行抑制，也發現能夠逆轉腫瘤幹細胞組蛋白的甲基化，抑制其腫瘤形成能力。

尤其MAT2A的抑製劑FIDAS-5（已在結腸癌中被證明具有抗癌能力[8]），會完全消除腫瘤幹細胞組蛋白的甲基化，並能接近完全消滅其形成腫瘤的能力。而FIDAS-5對普通的腫瘤細胞以及正常細胞NIH 3T3則沒有什麼影響，顯示了其作用的高度特異性。

此外，研究人員還發現，人類非小細胞肺癌組織中，MAT2A蛋白有異常高表達。而將非小細胞肺癌的腫瘤幹細胞移植到小鼠身上，然後分別用安慰劑（玉米油）、順鉑、FIDAS-5進行治療，發現FIDAS-5幾乎能完全抑制腫瘤的生長，而順鉑卻沒什麼效果。這表明，針對MAT2A的抑製劑，有強大的臨床應用價值。

FIDAS-5抗癌效果明顯

這些實驗表明，MAT2A蛋白可以作為非小細胞肺癌的潛在靶點，並克服常用化療藥物順鉑的耐藥性。

當然，研究還有一些不足之處，那就是研究人員並沒有闡明染色體上具體哪些位點的組蛋白甲基化在起作用，這是他們接下來會做的事情。而對這些機制的研究，也將為人們對付腫瘤指明新的道路。

編輯神叨叨

腫瘤幹細胞有點像生化模式里的母體幽靈~

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參考文獻：

[1] Obrien C A, Kreso A, Dick J E, et al. Cancer Stem Cells in Solid Tumors: An Overview[J]. Seminars in Radiation Oncology, 2009, 19(2): 71-77.

[2] Zhenxun Wang et al.Methionine is a metabolic dependency of tumor-initiating cells. Nature Medicine, 2019, Doi.org/10.1038/s41591-019-0423-5.

[3] Clevers H. The cancer stem cell: premises, promises and challenges[J]. Nature Medicine, 2011, 17(3): 313-319

[4] Batlle E, Clevers H. Cancer stem cells revisited[J]. Nature Medicine, 2017, 23(10): 1124-1134.

[5] Yuxuan Miao et al. Adaptive Immune Resistance Emerges from Tumor-Initiating Stem Cells. Cell ,2019, 177, 1–15. Doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.025

[6] Ruella M, Xu J, Barrett D M, et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell.[J]. Nature Medicine, 2018, 24(10).

[6] 王珊. 精氨酸甲基化轉移酶1對神經膠質瘤細胞生長的影響及作用機制研究[D]. 北京協和醫學院, 2012.

[8] Zhang W, Sviripa V M, Chen X, et al. Fluorinated N,N-dialkylaminostilbenes repress colon cancer by targeting methionine S-adenosyltransferase 2A.[J]. ACS Chemical Biology, 2013, 8(4): 796-803.

本文作者 | 低溫藝術家

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