科學家正探尋使用CRISPR技術治療「泡沫男孩」的可能性 |矽谷洞察

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斯坦福大學的科學家及其合作者利用基因編輯系統CRISPR-Cas9來取代造成毀滅性免疫疾病的突變基因，該項試驗目前處於預臨床試驗階段。

時間：2019年4月10日 人物：Matthew Porteus

在罕見情況下，一個男孩天生就帶有基因突變，導致免疫系統障礙 - 沒有任何免疫細胞。該疾病叫做「X連鎖嚴重綜合免疫缺陷」或SCID-X1，通常被稱為「氣泡男孩」疾病。它只對男性有影響，如果不在出生的第一年接受治療則會致命。

現在，醫學院的科學家及其合作者已經使用基因編輯系統CRISPR-Cas9設計了一種新的治療方法來重塑小鼠模型中SCID-X1疾病的免疫細胞。科學家表示，結果很樂觀，因為他們認為這種治療方法也可能對人類起作用。

每50,000個新出生男性中有一個會受到SCID-X1的影響。患有該疾病的人患有單個基因IL2R γ的衰弱突變。當這個基因有缺陷時，免疫系統就不會再也不會發育。

SCID-X1患者的標準治療方法是骨髓移植，為其提供幹細胞，從而生長出有效的免疫系統。但移植過程很麻煩，並且無法保證有效。因此，兒科教授醫學博士Matthew Porteus提出了一個新想法：糾正患者自身細胞中的基因。

通過使用CRISPR-Cas9技術，Porteus和他的團隊就這麼做了。使用來自SCID-X1患者的細胞樣本，研究人員從基因上改變了產生血液和免疫細胞的幹細胞類別。他們的方法使基因重新工作。

每隻接受編輯細胞的小鼠都開始產生新的免疫細胞並且沒有表現出可檢測到的不良副作用。「據我們所知，這是用CRISPR-Cas9編輯的人類SCID-X1細胞首次成功用於在動物模型中製造人體免疫細胞，」博士後學者Mara Pavel-Dinu博士說。

描述這項工作的論文於4月9日以在線方式發表在Nature Communications上，Porteus是主導作者，Pavel-Dinu是第一作者。

基因編輯治療方案

SCID的基因治療方案並不新鮮。在20世紀90年代，科學家開始涉足基因療法，當時使用了一種病毒來產生新的有作用的IL2Rγ基因。「這是非常有效的，但是大約25％的患者發生了白血病，因為病毒被整合到了一個錯誤的基因中，」Porteus說。「這既顯示了基因療法的潛力，也突顯出了它需要改進的地方。」

Porteus的方法是使用CRISPR-Cas9技術在DNA中產生雙鏈斷裂，插入負責產生免疫細胞的正常IL2R γ基因拷貝。

利用基因編輯系統，科學家們調整了來自六名患有SCID-X1的病人的細胞，然後將這些細胞移植到SCID-X1的小鼠模型中。然後那些小鼠不僅能夠製造自己的免疫細胞，而且許多編輯過的細胞都保留了一種叫做「乾性」的東西，這意味著它們能夠不斷創造新的細胞。

「我們的想法是，這些經過修改的幹細胞將為患者的整個生命帶來血液系統和免疫系統，我們希望生命可以達到90年或更長時間，」Porteus說。 「我們在研究中得到了相關證據。」

「彈出泡沫」

「我們已經證明這是一種有潛力可以治療這種疾病的新穎且有效的策略，但另一個重要的問題是安全性問題，」Porteus說。「我們沒看到接受治療的小鼠有任何異常。更具體地說，我們還進行了遺傳分析，來看看CRISPR-Cas9系統是否在不應該的地方使DNA發生了斷裂，我們也沒有發現這樣的現象。」這一點是非常重要的，Porteus說，因為它確保其他健康基因不會被錯誤地篡改。

將實驗室研究成果推廣到真正的患者群體還需要時間，Porteus說，但他樂觀地認為，如果更大規模的小鼠研究可以成功，那麼可以在未來一兩年內通過斯坦福明確治療中心對人類患者進行CRISPR-Cas9基因治療試驗。

關於此項研究來自斯坦福大學的其他合作者有：博士後學者兼醫學博士Volker Wiebking，Camille Sindhu博士，研究助理Beruh Dejene，研究生Waracharee Srifa，醫學生Sruthi Mantri，實驗室經理Camencita Nicolas，前流式細胞儀研究助理Nivedita Saxena，兒科學教授兼醫學博士Maria Grazia Roncarolo，醫學博士Kenneth Weinberg。

來自萊斯大學、德克薩斯大學達拉斯分校、加州大學歐文分校和國立衛生研究院的研究人員也為這項研究做出了貢獻。

為該研究提供資金支持的有：加利福尼亞再生醫學研究所，國立衛生研究院（授予R01 AI097320-01），Laurie Kraus Lacob轉化研究基金，Amon Carter基金會和Sutardja家庭基金。

斯坦福大學兒科學系也為這項工作提供了支持。

原文鏈接：https://med.stanford.edu/news/all-news/2019/04/scientists-use-crispr-for-possible-bubble-boy-therapy.html

作者：Hanae Armitage

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