關注肝硬化患者的營養不良表現——肌少症

近年來，肝硬化患者的營養狀態受到越來越多的關注，肌少症是肝硬化尤其是失代償肝硬化常見的合併症之一，嚴重影響患者的生存期、生活質量、肝硬化其他併發症的發生髮展以及肝移植後結局。因此，肝硬化患者肌少症的評估與干預至關重要。

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肌少症的定義

1988年，肌少症由美國Rosenberg教授首次提出，原指與年齡增長相關的肌肉質量減輕及功能減退。此後，歐洲老年肌少症工作組和國際肌少症工作組對肌少症的定義和診斷分類達成共識，定義為「一種以骨骼肌質量和力量進行性和廣泛性減少為特徵的綜合征，伴隨機體失能、生活質量下降和死亡等不良事件風險增加」。

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肌少症與肝硬化

據文獻報道，約30%～70%的肝硬化患者存在肌少症，尤其多見於男性和酒精性肝病患者，嚴重影響患者生存期、生活質量、肝硬化其他併發症的發生髮展以及肝移植後結局。肌少症不僅存在於體質量過輕的肝硬化患者中，在任何BMI的患者中均可能發生，並且構成一種隱匿性疾病。

肌少症是肝硬化患者病死率的獨立預測因素，尤其在終末期肝病模型（MELD）評分較低患者中（MELD＜15）。肌少症是肝硬化患者輕微肝性腦病及顯性肝性腦病的獨立危險因素，同時增加經頸靜脈肝內門體分流術後發生肝性腦病的風險。肌少症可能增加肝硬化患者嚴重感染風險及肝移植術後發生圍手術期細菌感染風險。一項回顧性研究對204例接受活體肝移植的患者分析發現，肌少症是肝移植術後膿毒症的獨立預測因素，術後24 h內常規應用早期腸內營養，可降低肌少症患者術後膿毒症發生率。Fujiwara等研究發現，肌少症、肌肉內脂肪浸潤和內臟脂肪沉積是肝癌患者死亡的獨立預測因素，與早期肝癌治療後複發高風險相關，但其與肝細胞癌發生的相關機制仍不明確。

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肝硬化患者肌少症的評估

目前，肌少症尚無國際統一的診斷標準。歐洲老年肌少症工作組將肌少症分為3期：（1）肌少症前期，僅肌肉質量減少；（2）肌少症，肌肉質量減少，伴肌肉力量下降或身體活動能力降低；（3）重度肌少症，肌肉質量減少，伴肌肉力量下降和身體活動能力降低。

肝硬化患者肌少症主要評估骨骼肌質量，方法主要包括雙能X線吸收儀、生物電阻抗測量分析、CT、MRI等。其中，CT/MRI是量化骨骼肌的金標準工具。CT測量的骨骼肌質量與手握力和步速之間具有較高的相關性。研究發現，CT評估的骨骼肌衰減與肌肉活組織檢查中TG水平增加密切相關。CT是一種客觀可重複的測量方法，多數肝病患者需定期完善CT檢查以評估病情進展，測量L3的單腹部圖像橫斷面骨骼肌面積（skeletal muscle area, SMA)已被證實與全身骨骼肌量具有良好的相關性。近期研究發現，在L3水平上，SMA與人體總蛋白水平的相關性較腰肌面積更高。

L3骨骼肌指數（L3 SMI）的定義為橫斷面肌肉面積/身高的平方（cm^2/m^2），最初以CT為基礎對惡性腫瘤患者進行肌少症研究的截斷值為L3 SMI男性≤52.4 cm^2/m^2，女性≤38.5 cm^2/m^2。近期美國一項多中心回顧性研究結果建議，對等待肝移植的終末期肝病患者使用L3 SMI男性＜50 cm^2/m^2和女性＜39 cm^2/m^2來定義肌少症，Yoshizumi等研究結果表明，在健康人群中，CT測量的SMA與身體表面積呈高度相關，為肌少症的評估指標提供了新思路。近期一項NHANES Ⅲ數據研究發現，在非酒精性脂肪性肝病患者中，當使用體質量調整的SMI時，患肌少症風險較高；當使用身高調整的SMI時，則結果相反。因此，在不同病因及不同肝病狀態時肌少症的界定仍需進一步研究。

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肝硬化患者肌少症的臨床管理

肌少症患者需要進行綜合性臨床干預，包括營養支持、降氨治療、運動療法及激素替代治療等治療措施。

4.1 營養支持治療

4.1.1 改變飲食模式

鼓勵肝硬化患者日間少食多餐，夜間加餐，以縮短食物吸收後空腹狀態的持續時間。肝硬化患者夜間禁食相當於健康人禁食2~3 d。研究表明，夜間加餐可以降低脂質氧化，改善氮平衡，而日間等熱量等氮加餐並未等同於夜間加餐的代謝或臨床療效。此外，乙醇代謝的主要器官是肝臟和大腦，但其也可以在骨骼肌中代謝。一項小樣本病例對照研究結果表明，在酒精性肝硬化患者中，酒精抑制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號活性、增加自噬，導致肌肉組織減少。因此，在酒精性肝硬化合併肌少症患者中，戒酒為首要治療手段。

4.1.2 能量與蛋白質

肌少症患者應保證足夠的熱量及蛋白質攝入，經口服不能達到營養需求的患者，可聯合腸內或腸外營養。歐洲肝病學會推薦肝硬化患者理想的能量攝入不低於35 kcal·kg-1·d-1，理想的蛋白質攝入量為1.2~1.5 g·kg-1·d-1，以防止肌肉喪失，並逆轉肌少症患者的肌肉喪失。在肝硬化患者中，增加蛋白質攝入量已被證明是安全、有益、耐受性好的，儘管對肌肉質量的長期影響尚未完全闡明。

4.1.3 氨基酸

血清支鏈氨基酸（BCAA）與芳香氨基酸比值降低是肝硬化的標誌之一。BCAA不僅是蛋白質的組成部分、谷氨酸的來源，並且可以通過骨骼肌合成谷氨醯胺，降低血氨水平，改善肝性腦病。BCAA還可以抑制氨基酸缺乏感測器和逆轉真核起始因子2α磷酸化，從而改善肌肉質量的減少。此外，BCAA刺激胰腺β細胞釋放胰島素，在骨骼肌中發揮合成效應，並且可以作為骨骼肌的一種能量來源。其中亮氨酸是蛋白質合成必需的氨基酸底物，可以直接激活mTOR信號途徑、抑制自噬，在骨骼肌代謝、蛋白質合成和自噬調節中發揮關鍵作用。異亮氨酸和纈氨酸的降氨及改善肌少症作用還需更多臨床前及臨床研究加以驗證。動物蛋白質富含芳香氨基酸，不能在骨骼肌中被代謝，增加肝性腦病風險，並不是理想的蛋白質來源。乳製品和蔬菜含有較高的BCAA，能夠更好地被肌肉組織攝取利用，儘管如此，增加食用這些食物並不會明顯影響肝硬化患者血漿BCAA水平，這可能與高氨血症導致肌管中亮氨酸轉運體表達增加，增強肌細胞谷氨醯胺和亮氨酸的交換有關。BCAA已被證明可以促進骨骼肌蛋白質的合成，減輕肌肉損失及提高運動能力。近期，日本一項納入21例肝硬化患者的縱向研究參照歐洲腸外腸內營養學會制訂的指導方針調整飲食方案並添加BCAA，隨訪48周後發現補充BCAA能夠改善低蛋白血症，血清Alb水平升高與降低骨骼肌脂肪積累、維持骨骼肌質量和提高葡萄糖敏感性有關。另有一項隨機對照試驗結果顯示，補充亮氨酸聯合低強度抗阻訓練提高了肌少症患者的肌肉質量、力量和身體功能。補充BCAA有利於骨骼肌質量和功能的恢復，並且可以改善糖耐量異常，從而改善肌少症。

4.1.4 多不飽和脂肪酸與維生素D

肝臟是必需脂肪酸前體合成多不飽和脂肪酸的場所，因此，多不飽和脂肪酸缺乏症在肝硬化患者尤其是酒精性肝硬化中常見。越來越多的證據表明，ω-3脂肪酸可以通過mTOR信號途徑直接影響肌肉蛋白質的合成，提示機體補充ω-3脂肪酸能夠促進肌肉質量的增加。

據報道，低維生素D水平是不同類型肝病的共同特徵。慢性肝病患者維生素D不足或缺乏發生率較高，並可促進肝病病情進展。維生素D具有潛在的抗炎、抗纖維化作用，研究發現，老年人群25-羥基維生素D水平與炎症細胞因子IL-6水平呈負相關。此外，維生素D影響肌肉力量和功能的機制尚不完全清楚，但可能是由維生素D受體（VDR）介導的。人類肌肉組織中VDR水平隨著年齡的增長而下降，研究發現通過補充維生素D可增加骨骼肌VDR的表達，對骨骼肌力量和功能的恢復可能有益。

4.2 降氨治療

目前，降氨治療主要包括BCAA、乳果糖、利福昔明等藥物的應用。高氨血症時骨骼肌內ATP水平下降，三羧酸循環中間產物α-酮戊二酸通過轉化為谷氨酸和谷氨醯胺而耗竭，導致骨骼肌線粒體功能受損及活性氧產生，引起蛋白質和脂類的氧化修飾。血氨水平升高還可以導致肌細胞自噬增加，肌生長抑素表達增加，激活氨基酸缺乏感測器、真核起始因子2α磷酸化，影響蛋白質合成。研究發現，降氨治療可以改善骨骼肌的表型、功能和分子紊亂，恢復骨骼肌蛋白質平衡，改善肌少症。長期降氨治療的療效尚需進一步人體試驗加以驗證。

4.3 運動療法

耐力或有氧運動可以提高骨骼肌功能，但不能增加肌肉質量，抗阻運動能夠促進骨骼肌質量的增加，抗阻運動和耐力運動相結合可能是有益的。近期，一項小樣本前瞻性研究結果表明，中等強度運動對肝硬化患者有益，並且能夠降低門靜脈壓力，然而運動亦增加肌肉產氨和門靜脈壓力。一項前瞻性研究顯示，補充BCAA聯合步行鍛煉對改善肝硬化患者的肌肉質量和力量是有效的。因此，運動療法需要在代償期肝硬化患者中進一步驗證其安全性及有效性，以及明確運動與補充蛋白質的時機。

4.4 激素替代治療

現已提出生長激素或睾酮的激素替代療法，但未達到理想效果。一項隨機對照試驗表明，在男性肝硬化患者中補充睾酮能夠增加患者瘦體質量，但未發現對患者生存率有積極影響。此外，在應用睾酮時需要謹慎，因為有可能增加肝細胞癌風險。

4.5 其他干預措施

一些新的分子靶向藥物包括抗氧化劑、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白複合物1激活劑、肌生長抑素拮抗劑和線粒體保護劑等可能改善肝硬化患者的骨骼肌組織代謝。一項納入114例患者的回顧性研究發現，無論是否應用BCAA，補充左旋肉鹼均可抑制肝硬化患者骨骼肌的丟失並降低血氨水平。需要注意的是，該研究顯示接受左旋肉鹼治療的患者肝功能較對照組明顯下降。因此，需要慎重選擇接受該藥物治療的肝硬化患者。補充左旋肉鹼可能成為肝硬化患者肌少症的一種新的治療方案，還需要更多大規模前瞻性研究進行驗證。

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小結

綜上所述，肌少症是肝硬化患者營養不良的重要表現形式，應早發現早評估，並積極予以臨床干預。目前，國際上尚無肝硬化患者肌少症的統一診斷標準，需進行大樣本多中心前瞻性研究明確肌少症在不同年齡、性別、種族及不同病因的肝硬化患者中的診斷標準，並統一評估方法。

引證本文：韓芳, 韓濤, 梁靜. 肝硬化患者肌少症的評估與臨床管理[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(4): 891-894.

來源：臨床肝膽病雜誌

投稿郵箱：DDP@high-med.com

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