《自然·醫學》：衰老血液傷腦！神經學大牛發現，衰老血液通過腦血管影響大腦，阻斷這一過程可逆轉衰老相關的認知衰退丨科學大發現

斯坦福大學醫學院神經科學教授Tony Wyss-Coray，是奇點糕最為關注的幾位科學家之一。

因為他研究的不是普通的疾病，而是衰老，甚至是如何「返老還童」。這個方向夠酷、夠科幻。

昨天，Wyss-Coray教授團隊又找到了衰老的血液導致大腦功能衰退的關鍵分子。消除小鼠體內的這個分子之後，衰老的血液對大腦的影響消失，甚至老年小鼠的大腦功能回到了年輕狀態：記憶力變好了，學習能力也增強了。

這項重要研究成果刊登在著名期刊《自然·醫學》上[1]。

Tony Wyss-Coray（圖：The NOMIS Foundation）

縱觀醫學史，我們很容易發現人類對血液的痴迷。

有史料記載以來，第一個提出輸血可以延緩衰老的人是德國醫生兼鍊金術士Andreas Libavius，他於1615年提出這個概念，結果在1616年就死了。

而讓上述概念深入人心的人，非Wyss-Coray老師莫屬了。

2011年，Wyss-Coray團隊在《自然》雜誌發表研究論文稱，年老小鼠血液對年輕健康小鼠的大腦神經和認知能力有負面影響[2]。這個研究成果雖然很重要，但似乎在意料之中。

對於Wyss-Coray團隊而言，這個研究應該也是下一個重要研究課題的前站。三年之後的研究成果才是重點。

來源：pixabay.com

2014年，《自然·醫學》刊登了Wyss-Coray團隊研究新進展：將年輕小鼠的血液注射到年老小鼠體內，可以改善年老小鼠的記憶力和學習能力[3]。這個研究成果一經發表，舉世震驚，讓人類對血液的痴迷又增進了幾分。

受此研究的影響，由Jesse Karmazin醫生創辦的Ambrosia公司，於2016年在美國開展了第一個「換血抗衰老」的臨床試驗[4]。美國著名企業家與風險投資家、PayPal聯合創始人Peter Thiel對此事表現出極大的興趣。

有那麼幾個瞬間，奇點糕也有一點兒恍惚：是不是「換血抗衰老」真的就要實現了？不過，到目前為止，眼看著3年的時間就要過去了，目前還沒有任何關於那個臨床研究的消息。

我們暫時把那個臨床研究放在一邊，一起看看Wyss-Coray在做什麼。

來源：LUIS DE LA TORRE-UBIETA/GESCHWIND LABORATORY/UCLA/WELLCOME

無論臨床研究成功與否，對於Wyss-Coray而言，最重要的問題都是：年輕或衰老的血液里究竟有（沒有）什麼物質，最終決定了大腦是不是會衰老。

如果找到了這個關鍵物質，那就真是找到了通往「返老還童」的金鑰匙了。

儘管他們兩年前在《自然》發文稱，人類的臍帶血中含有一種TIMP2蛋白，能改善衰老小鼠腦功能，加強記憶能力和學習能力[5]！不過，這顯然不是他們要找的答案。

解鈴還須繫鈴人，答案需從血中找。

我們都知道，為了保證大腦的安全穩定，血液和大腦之間有個血腦屏障，正常情況下，對大腦有毒害的分子都是沒辦法越過去的。

血腦屏障（DOI：10.1186/1750-1326-8-38）

所以啊，血液對大腦的影響，戰場的前線應該是腦血管的內皮細胞。

有了這個假設，Wyss-Coray團隊給年輕的小鼠和老年小鼠的腦血管內皮細胞做了個轉錄組測序，然後結合他們實驗室之前分析的阿爾茨海默病患者的血液蛋白組分析數據[6]。

發現血管細胞黏附分子-1（VCAM1）嫌疑巨大，無論是腦血管內皮細胞轉錄組數據，還是人體血液蛋白組數據。血管細胞黏附分子-1都與年齡變化相關性最大。

這個血管細胞黏附分子-1免疫學家再熟悉不過了，它其實是免疫球蛋白超家族成員之一，是一種重要的細胞粘附分子，廣泛表達在活化內皮細胞。它能通過與白細胞表面的特定分子結合，把白細胞轉移到組織裡面去[7]。此外，它還能脫落到血液中，在更大的範圍內搗亂[8]。

人和小鼠年齡與血管細胞黏附分子-1之間的關係[1]

當研究人員用老年小鼠的血液處理年輕小鼠的內皮細胞，或者直接注射到年輕小鼠體內之後，他們發現，內皮細胞的血管細胞黏附分子-1水平確實升高了。此外，小鼠的體內發育成神經元的神經祖細胞活性降低，大腦免疫細胞小膠質細胞的活性增強。

無論是敲除VCAM1基因，還是通過單抗抑制血管細胞黏附分子-1，都能消除老年小鼠血液對年輕小鼠的影響。而且抗體治療甚至能改善老年小鼠的大腦功能，提升它們的記憶力和學習能力，宛如回到青年狀態。

如此看來，血管細胞黏附分子-1就是老年小鼠血液對大腦產生影響的重要對象沒跑了。

血腦屏障[1]

略顯遺憾的是，本研究並沒有找到究竟是老年血液中哪個成分調節了VCAM1基因的表達，也不知道老年血液對大腦的傷害是通過腦血管內皮細胞實現的，還是通過下游的小膠質細胞完成的。

然而，他們能找到血管細胞黏附分子-1已經實屬不易，而且還證實抗VCAM1可以逆轉小鼠大腦的衰老。

儘管目前有很多製藥企業在研發VCAM1抗體，Wyss-Coray表示他們不會推進人體研究，不過這些抗體倒是給他們後期的研究提供了便利。

有了VCAM1這個關鍵基因，以及在研的抗體，不愁找不到老年血液中那個關鍵的神秘物質。

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參考資料：

[1].Hanadie Yousef, Cathrin J. Czupalla, et al. Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1[J]. Nature medicine, 2019. DOI：10.1038/s41591-019-0440-4

[2].Villeda S A, Luo J, Mosher K I, et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function.[J]. Nature, 2011, 477(7362): 90-94. DOI：10.1038/nature10357

[3].Villeda S A, Plambeck K E, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice[J]. Nature Medicine, 2014, 20(6): 659-663. DOI：10.1038/nm.3569

[4].Kaiser J. Antiaging trial using young blood stirs concerns[J]. Science, 2016, 353(6299): 527-528. DOI：10.1126/science.353.6299.527

[5].Castellano J M, Mosher K I, Abbey R J, et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice[J]. Nature, 2017, 544(7651): 488-492. DOI：10.1038/nature22067

[6].Britschgi M, Rufibach K, Huang S L, et al. Modeling of Pathological Traits in Alzheimer"s Disease Based on Systemic Extracellular Signaling Proteome[J]. Molecular & Cellular Proteomics, 2011, 10(10). DOI：10.1074/mcp.M111.008862

[7].Berlin C, Bargatze R F, Campbell J J, et al. α4 integrins mediate lymphocyte attachment and rolling under physiologic flow[J]. Cell, 1995, 80(3): 413-422. DOI：10.1016/0092-8674(95)90491-3

[8].Garton K J, Gough P J, Philalay J, et al. Stimulated Shedding of Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (VCAM-1) Is Mediated by Tumor Necrosis Factor-α-converting Enzyme (ADAM 17)[J]. Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(39): 37459-37464. DOI：10.1074/jbc.M305877200

本文作者 | BioTalker

「請一定找到那個壞分子」

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