耶魯科學家確定抗癌藥如何抑制癌細胞的DNA修復

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Cediranib抑制卵巢癌細胞中HDR DNA修復途徑（綠色）的活性。圖片來源：《Science Translational Medicine》

近日，在一項臨床研究中，科學家們意外發現用途有限的抗癌藥物西地尼布（Cediranib）具有額外強大的作用：它能阻止某些癌細胞為了生存而自我修復DNA的能力，將它與其他藥物聯合使用，很可能對利用這種特殊途徑修復DNA的癌細胞造成致命打擊。該研究近日已發表在《Science Translational Medicine》上，由美國耶魯大學醫學院領導。

該研究通訊作者、耶魯癌症中心治療放射學系主任、遺傳學教授Peter M. Glazer說：「在癌症研究領域，人們對開發DNA修復抑製劑非常感興趣，因為它們能極大地為現有療法提供幫助，如放療和化療。傳統療法的目標是破壞癌細胞中的DNA。DNA修復以幾種不同方式發生，所以這些特定的抑製劑是非常有價值的。現在大家都意識到，控制DNA修復可能非常有利於提高傳統癌症療法的效益。」

Peter M. Glazer

該研究第一作者Alanna Kaplan說：「使用Cediranib阻止癌細胞修復其DNA損傷，可能對許多依賴藥物靶向途徑的癌症有效果。如果我們能確定依賴於這種途徑的癌症，那麼就可以靶向多種腫瘤。」

Cediranib當初被開發用於抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體，VEGF受體刺激腫瘤生長所需血管的形成。但是Cediranib的效果不及美國食品藥品管理局（FDA）批准的另一種VEGF途徑抑製劑阿瓦斯丁（Avastin）。

然而，最近的一項臨床試驗發現，將Cediranib與奧拉帕尼（Olaparib，註冊為Lynparza）聯合使用對一種特定類型的卵巢癌有治療效果。Olaparib是第一個被批准的DNA修復藥物，已知可以抑制一種名為PARP的DNA修復酶，並且由於DNA修復基因BRCA1和BRCA2的突變，它已經顯示出有望殺死具有DNA修復缺陷的癌細胞。

當研究人員發現Cediranib和Olaparib的聯合使用在沒有BRCA1/BRCA2突變的卵巢癌中是有效的，因此這促使了對這兩種藥物在不同類型癌症，包括前列腺癌和肺癌臨床試驗的啟動。

Glazer團隊想要了解Cediranib是如何發揮如此強大的作用。研究人員認為Cediranib通過抑制血管生成(刺激血管生長)在臨床試驗中發揮了作用。

阻斷血管生成導致腫瘤內部的低氧條件，有時被稱為缺氧。二十年前，Glazer研究證實，低氧會對DNA修復造成負面影響。簡言之，研究人員認為Cediranib引起的缺氧削弱了DNA的修復能力。

圖片來源：《Science Translational Medicine》

但這項新研究發現，雖然Cediranib確實能阻止腫瘤中的新血管形成，但它還有另一種可能更加強大的功能——它在DNA修復途徑的早期階段關閉DNA修復。Glazer說：「與Olaparib不同的是，它不會直接阻斷DNA修復分子，而是阻止DNA自我修復，它影響的是DNA修復基因的表達調控。」

Cediranib使腫瘤對Olaparib的作用更加敏感，因為它通過稱為同源定向修復（HDR）的機制阻止癌細胞修復其DNA。當一條健康的DNA鏈被用作模板來修復相同但受損鏈時，就會發生這種情況。

Cediranib的直接作用來自抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR），而PDGFR參與細胞生長。因此，這種藥物可以通過修復腫瘤DNA中的缺陷來抑制腫瘤的血管生成及其生長能力。Glazer說：「這種藥物抑制血管形成的能力並不意外。但它通過PDGF受體對DNA修復的直接作用完全出乎我們的意料。我們現在的目標是研究如何將這種「合成致死」的潛力擴大到其他癌症類型。」

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