癌細胞「偷走」B細胞獨門絕技！康奈爾科學家首次證實，癌細胞竟能啟動基因變異「死亡豁免」程序，逃避放化療的追殺丨科學大發現

近幾年，科學家在乳腺癌[1]，肺癌[2]和膠質細胞瘤[3]等實體腫瘤中發現一個奇怪的現象：BCL6基因表達水平升高。

你可能正在尋思，一個基因高表達對癌細胞而言，有什麼可奇怪的。

這個BCL6真不一般，它可是B細胞的守護神。

說起B細胞應該無人不知無人不曉。它是人體免疫系統中重要的「軍工廠」，負責生產抗體精準打擊威脅到人體健康的敵人。

不過對於第一次來犯的敵人，人體內原有的B細胞一般是不能生產精準打擊的抗體的。

為了生產適配新敵人的抗體，B細胞必須求變，這個求變的過程有個很霸氣的名字——體細胞超突變[4]。從名字你應該就能感受到B細胞體內基因突變有多麼劇烈。

生產抗體的B細胞

（圖源：V. ALTHOUNIAN, SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE）

只有通過這種「核裂變」式的基因突變，人體才能生產出數百萬種不同的新抗體，這些新抗體裡面總有那麼一個可以精準高效打擊新入侵的敵人。

此處，我想我們必須得給B細胞鼓掌。

如你所見，我在描述B細胞的體細胞超突變時，使用了「核裂變」這個詞，那麼這個過程的危險程度就可想而知了。

實際上，這並不難理解。

總體而言，基因突變其實是少利多害的。體細胞超突變的危險性更高，因為這個過程中還存在基因片段的缺失、插入、重組等，很容出現基因組不穩定，導致B細胞「出師未捷身先死」。

這就好比一個武林高手在閉關修鍊一門高深莫測的武功，很可能在修鍊的過程中全身經脈盡斷，一命嗚呼。

三種不同腫瘤組織病理切片（圖源：weill.cornell.edu）

所以，很多高手閉關修鍊的時候，都會找一個高手在一旁陪伴，一旦出現異樣，好有人及時出手相救。

BCL6就是B細胞「修鍊」體細胞超突變過程中的守護神。

有BCL6在，B細胞就可以耐受快速增殖過程中的體細胞突變，氧化應激等不利因素[5-7]，而免於一命嗚呼。

不過如果BCL6過於熱情也不是好事兒，如果B細胞在體細胞超突變過程中，出現重大問題，「走火入魔」癌變了，BCL6還護著B細胞的話，最終就會發展成瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）[8]。

在DLBCL中，由於染色體易位或其他增強表達或功能的突變存在，BCL6常常被組成型表達[2]。因此，BCL6一直被認為是淋巴瘤特異性致癌基因。

其他組織的細胞沒有B細胞這種高危行為，因此在進化的過程中，這套保護機制一般只在B細胞中執行。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤（圖源：imagebank.hematology.org）

近日，來自康奈爾大學醫學院的Leandro Cerchietti和Ari M. Melnick團隊證實，實體腫瘤從B細胞那裡，把BCL6守護通路「偷學」去了。這些實體腫瘤的癌細胞讓BCL6高表達，幫助它們克服化療，放射或其他癌症治療引起的DNA損傷帶來的死亡危機[9]，進而對上述治療產生耐藥性。

奇點糕不得不違心地誇癌細胞一句，「它們實在是太聰明了，竟然能把BCL6用的恰到好處」。

該研究還表明，只要特異性阻斷BCL6，癌細胞的小算盤就失效了，本來耐葯的癌細胞立馬被相關藥物秒殺。

放療和化療是治療癌症的三駕馬車之二，豈能讓癌細胞放肆。

Leandro Cerchietti（圖源：weill.cornell.edu）

Cerchietti等在實體瘤中證實這個現象，基於一個合理的假設。

深入分析瀰漫性大B細胞淋巴瘤與BCL6的關係之後，他們發現BCL6發揮作用與細胞內的應激反應關係密切，因此他們推測BCL6表達可能在某種程度上與實體瘤中的應激反應相關。

這時研究人員想到了熱休克因子1（HSF1）。HSF1是應激反應的主要調節因子，它控制許多應激蛋白的表達[10]。HSF1暴露於各種應激源後有助於維持體內平衡，所以它與細胞適應惡性表型有關[11]。在幾種腫瘤類型中已發現HSF1表達增加，並且HSF1耗竭會導致細胞活力降低，以及對化學藥物更加敏感[12，13]。

總之，上述種種，讓研究人員猜測，實體瘤對放化療的耐受，可能是HSF1感受應激條件，然後調節BCL6高表達實現的。

BCL6的表達水平與腫瘤預後之間的關係

基於以上假設，研究人員做的第一件事兒就是分析預後不良的實體瘤患者體內，HSF1和BCL6表達的相關性。結果如他們所料，二者之間的關係密切。

在臨床治療預後差的患者群體中，BCL6的高表達伴隨著HSF1的高表達。而且他們還證實，HSF1和BCL6是直接相互作用的關係，確實是HSF1驅動了BCL6的表達。

研究人員還發現，高表達HSF1和BCL6的癌細胞之所以不怕放化療導致的DNA損傷，其中一個原因與高表達的BCL6抑制了TOX的活性有關。因為這個抑制作用會促進癌細胞加速修復放化療導致的DNA損傷。

「了解這種機制非常重要，因為你可以使用藥物來抑制BCL6，」Cerchietti說[14]。 「這是許多癌症的共同機制。當使用放療，化學療法或其他損害DNA的療法時，聯合使用BCL6抑製劑會增強治療效果。」

確實如Cerchietti所言，當研究人員抑制BCL6的活性之後，損傷DNA的化學療法的抗癌效果確實增強。

BCL6的高表達與HSF1相關

在文章的結尾，奇點糕還想告訴大家的是，實際上BCL6這個保護機制在脊椎動物中是非常保守的。這主要是由於在生命誕生的早期，那些率先從水裡上岸活動的生物都失去了水的保護，直接暴露於有各種會導致DNA變異物質的環境中。

在BCL6的加持保護下，生命體得以在地面生存。隨著地面環境日漸適宜生存，只有會發生體細胞超突變的B細胞還保存著BCL6這個保護機制。

沒想到的是，從上個世紀開始，人類開始用放射線和損傷DNA的化學藥物治療癌症，癌細胞意外地又將造物主賜予的這個古老的保護機制啟動了，以對抗人類的威脅。

真是兜兜轉轉，轉轉兜兜。

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參考資料：

[1].Walker S R, Liu S, Xiang M, et al. The transcriptional modulator BCL6 as a molecular target for breast cancer therapy[J]. Oncogene, 2015, 34(9): 1073-1082. DOI：10.1038/onc.2014.61

[2].Deb D, Rajaram S, Larsen J E, et al. Combination Therapy Targeting BCL6 and Phospho-STAT3 Defeats Intratumor Heterogeneity in a Subset of Non-Small Cell Lung Cancers[J]. Cancer Research, 2017, 77(11): 3070-3081. DOI：10.1158/0008-5472.CAN-15-3052

[3].Xu L, Chen Y, Dutraclarke M, et al. BCL6 promotes glioma and serves as a therapeutic target[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2017, 114(15): 3981-3986. DOI：10.1073/pnas.1609758114

[4].https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1987/press-release/

[5].Dent A L, Shaffer A L, Yu X, et al. Control of Inflammation, Cytokine Expression, and Germinal Center Formation by BCL-6[J]. Science, 1997, 276(5312): 589-592. DOI：10.1126/science.276.5312.589

[6].Ye B H, Cattoretti G, Shen Q, et al. The BCL-6 proto-oncogene controls germinal-centre formation and Th2- type inflammation[J]. Nature Genetics, 1997, 16(2): 161-170. DOI：10.1038/ng0697-161

[7].Fukuda T, Yoshida T, Okada S, et al. Disruption of the Bcl6 Gene Results in an Impaired Germinal Center Formation[J]. Journal of Experimental Medicine, 1997, 186(3): 439-448. DOI：10.1084/jem.186.3.439

[8].Hatzi K, Melnick A. Breaking bad in the germinal center: how deregulation of BCL6 contributes to lymphomagenesis[J]. Trends in Molecular Medicine, 2014, 20(6): 343-352. DOI：10.1016/j.molmed.2014.03.001

[9].Tharu M. Fernando, Rossella Marullo, et al. BCL6 Evolved to Enable Stress Tolerance in Vertebrates and Is Broadly Required by Cancer Cells to Adapt to Stress[J]. Cancer Discov, 2019, 9(5) 662-679. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1444.

[10].Akerfelt M, Morimoto R I, Sistonen L, et al. Heat shock factors: integrators of cell stress, development and lifespan[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11(8): 545-555. DOI：10.1038/nrm2938

[11].Whitesell L, Lindquist S. Inhibiting the transcription factor HSF1 as an anticancer strategy[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2009, 13(4): 469-478. DOI：10.1517/14728220902832697

[12].Dai C, Whitesell L, Rogers A B, et al. Heat Shock Factor 1 Is a Powerful Multifaceted Modifier of Carcinogenesis[J]. Cell, 2007, 130(6): 1005-1018. DOI：10.1016/j.cell.2007.07.020

[13].Zhao Y, Liu H, Liu Z, et al. Overcoming Trastuzumab Resistance in Breast Cancer by Targeting Dysregulated Glucose Metabolism[J]. Cancer Research, 2011, 71(13): 4585-4597. DOI：10.1158/0008-5472.CAN-11-0127

[14].https://news.weill.cornell.edu/news/2019/05/blocking-ancient-stress-gene-may-aid-cancer-treatment

本文作者丨BioTalker

「致敬進化」

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