數秒內完全止住大出血的仿生水凝膠

快速止血黑科技，歐陽宏偉組研發快速止血生物膠水——能夠在數秒內完全止住大動脈損傷和心臟穿透傷大出血的仿生水凝膠材料

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點評 | 劉昌勝（中國科學院院士，華東理工大學），陳會文（上海兒童醫學中心）

快速止血和傷口封閉是臨床上一個巨大的需求，每年因無法有效控制出血從而死亡的人數巨大，同時由於無法快速有效控制出血而造成的血液製品消耗量巨大。臨床上採用的止血方法和產品速度較慢，對於動脈和主要臟器大出血沒有有效的快速止血手段。止血材料要實現臨床快速止血需要克服4大挑戰：1.材料需要有較強的濕面組織粘附力；2.合適的力學性能來承受血壓和與周邊組織的擠壓和摩擦；3.有較好的生物相容性；4.操作簡單快速。但目前沒有一款臨床止血產品能夠滿足濕面粘附要求。

2019年5月15日，浙江大學醫學院歐陽宏偉教授課題組開展以人體組織材料為模板仿生研發先進生物材料。膠體方面以人體內最強大的膠體組織---軟骨為標杆，採用軟骨的主要膠原和多糖成分，嫁接華東理工大學朱麟勇教授團隊的交聯技術，合作研發了一種能夠在數秒內完全止住大動脈損傷和心臟穿透傷大出血的仿生水凝膠材料相關研究論文A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds在線發表在Nature Communications雜誌上。

本研究通過對FDA認證的天然蛋白和多糖進行了改性，獲得了成分仿生具有較強濕面組織粘附力和較強力學性能的Matrix Gel材料。Matrix Gel的主要成分是甲基丙烯酸甲酯修飾的明膠（GelMA）和鄰硝基苄基類光扳機分子（NB）修飾的透明質酸(HA-NB)。光照後GelMA上的雙鍵自膠聯，形成第一層網路，HA-NB上的光生醛基與GelMA上的氨基反應膠聯，形成第二層網路，從而極大的增強了膠體的力學。膠體與組織界面處，HA-NB的光生醛基與組織上的氨基反應，能增強膠體在濕面組織上的粘附力。

Matrix Gel成膠粘附在組織上最高能夠承受350 mmHg的壓力，證明了膠體的強組織粘附性和力學性能。動物實驗證明，對於豬頸動脈損傷（4~5mm的傷口），Matrix Gel能夠在20秒內完全封閉傷口，並且在術後無滲血情況發生。術後動物全部存活，血管血流無明顯減小，證明血管通暢，沒有形成血栓。兩周後，膠體仍貼敷在血管傷口處，組織學切片顯示傷口明顯再生。

豬左心室壁穿透傷止血實驗發現，用內徑為6mm的鐵管穿透左心室後，血流噴涌而出。塗膠並光照2~4次後，傷口被完全封閉，血流停止，全部操作在30秒內完成。術後無滲血情況發生，動物全部存活。兩周後，膠體仍貼敷在心臟傷口處，組織學切片顯示傷口已經基本修復。各項生化指標均處於正常值，無心臟缺血和心梗等情況發生。

止血效果動圖

本研究使天然生物大分子材料獲得了快速成膠性能，較強的濕面組織粘附性能，較強的力學性能同時具有良好的生物相容性和降解性能，同時解決了上述4大挑戰。Matrix Gel前驅體粘度低，可注射，使用方便，可用於創傷快速止血、開放性手術和微創內鏡手術止血及創口封閉等場景，無需縫合操作，是理想的醫用膠水材料。

據悉，浙江大學基礎醫學院李達三·葉耀珍幹細胞與再生醫學研究中心博士後洪逸和博士周飛飛為共同第一作者，華東理工大學朱麟勇教授、浙江大學基礎醫學院李達三·葉耀珍幹細胞與再生醫學研究中心章淑芳副教授和歐陽宏偉教授為共同通訊作者。

專家點評

劉昌勝（中國科學院院士、華東理工大學教授，從事生物材料研究）

該項研究從界面粘合作用力、成膠速度及成膠原理三個方面入手，完美地解決了醫用組織膠水在動態、濕性、大出血組織界面處的止血和封閉問題。首先，利用光生醛基與組織界面發生席夫鹼反應，通過共價鍵形成，建立材料與動態、濕性組織的強力連接。其次，通過在骨架單元中設計雙重交聯點，顯著提高了成膠速度和凝膠力學強度，實現了快速封堵和長效抵抗流體衝擊。此外，UV光觸成膠機理使得整個材料體系的相變過程更易被操控，因此也更易於被臨床接受。

陳會文（上海兒童醫學中心教授、主任醫師、從事先天性心臟病外科的臨床與基礎研究）

心臟外科 的 進步史 也可以說是 與 「出 血 」奮鬥的 歷史 。目前 的 止血 方法依賴於 高超 的 心臟 外科縫合技術、 相關 手術器械 及 縫線 的 發明 和 生物止血製品的 應用，但存在 的問題仍制約 著手術 成功率 。 主要 矛盾 在於 ： （ 1 ） 優秀 心臟外科醫師培養周期漫長 ，而 重大手術 需要 主刀醫師在儘可能短的體外循環時間內完成複雜 、 精細的操作 ，出血 在每一個心臟外科醫師的職業生涯中不可避免；（ 2 ） 機械 的止血方法，如 按壓 、電凝 、 再縫合 等 在有限的手術操作 空間內加重 血管再狹窄和再出血 ， 反而造成惡性循環；（ 3 ） 目前 應用的生物止血製劑 粘附性 差， 對於 嚴重出血 ， 需要反覆應用 並且 效果一般 ， 止血時間漫長。

學科交叉促進進步 和發展。浙江 大學 歐陽宏偉教授團隊 以研發先進 生物材料 聞名，他採用軟骨的主要膠原和多糖成分，嫁接華東理工大學朱麟勇教授團隊的交聯技術，研發了一種能夠在數秒內完全止住大動脈損傷和心臟穿透傷大出血的仿生水凝膠材料。記得 在一次全國會議上有幸 和 歐陽教授在 一次 談起 外科 止血 。當時，他 給我看了一段動物實驗 視頻 ，也就是 論著 中豬的右心室破裂後 利用 這種凝膠 經 光照後幾秒內止血 的場景， 頗為震撼。 現在， 研究的成果 （ ? A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds ? ） 以論著的形式 在 Nature Communications 上在線 發表 ， 得以認真研讀其原理和實驗歷程 。

歐陽 教授的 研究通過對 FDA認證的天然蛋白和多糖進行改性，獲得了成分仿生具有較強濕面組織粘附力和較強力學性能的Matrix G el材料。Matrix G el的 主要成分是甲基丙烯酸甲酯修飾的明膠 （ Gel MA ）和鄰硝基苄基類光扳機分子（ NB）修飾的透明質酸( HA-NB )。光照後GelMA上的雙鍵自膠聯，形成第一層網路，HA-NB上的光生醛基與GelMA上的氨基反應膠聯，形成第二層網路，從而極大的增強了膠體的力學。膠體與組織界面處，HA-NB的光生醛基與組織上的氨基反應，能增強膠體在濕面組織上的粘附力。這種 極強的粘附力可以 抵抗 290mmHg 的 壓力，遠高於常規 收縮 血壓 ( 60–160mmHg) ， 並且對於 4~ 5 mm 長 的傷口給與秒止。從 動物 實驗的角度，是心臟外科止血的一次革新。

動物實驗的結果應用到臨床還有較長的道路，比如這種凝膠與人體其他組織的相容性、在血肉模糊的外科手術視野下是否有同樣的效果、凝膠的安全性等。期待儘快開展臨床相關研究，真正做到止血「無痕」。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10004-7

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