抗生素耐藥性問題每年導致 70 萬人死亡，但臨床應用短期內仍不可替代

抗生素濫用問題是如今時不時就能登上新聞版面的重要話題。

根據不同市場調查機構的測算，2018 年全球抗生素市場規模大約在 420 億美元到450 億美元之間，並將在接下來的六年時間內以年均 4% 到 5% 的複合增長率不斷擴大，最終可能會在 2024 年達到接近 600 億美元的規模。

不過抗生素濫用問題伴隨始終。刊登在美國國家科學院院刊上的一篇論文指出，2000 年至 2015 年間，全球抗生素消費量增長了 65%，各國的平均抗生素消費率從每天每 1000 名居民 16.4 次用藥頻度增加到 20.9 次，抗生素消費率中位數從每天每 1000 名居民 15.5 次增加到 19.5 次用藥頻度，增加了 25% 。

就在上個月末，聯合國再次發布報告提醒人們，抗生素耐藥性問題已經能夠導致每年大約 70 萬人死亡。在沒有顯著改善的情況下，到 2050 年每年死於抗生素耐藥性的人數將會達到 1000 萬人，造成的經濟損失將會大致相當於 2008 年的次貸危機，大約是 10 萬億美元。

醫療專家以往都將其看作是一個公共衛生問題，因此寄希望於政府和公眾能夠加強對於抗生素濫用的警惕，並推出相關政策，例如加強對於醫生開具抗生素的監管，提升公眾認知使其謹慎服用抗生素等。

這種觀點固然有其可取之處，不過人們也逐漸開始意識到，抗生素濫用的背後也有這個行業本身在經濟和商業層面的結構因素。如果不能理解抗生素市場是如何發展成為今天這樣一門龐大的生意，並採取有針對性的經濟或者商業政策的話，僅僅依靠公共衛生系統方面的變革，或許並不能有效逆轉抗生素濫用的趨勢。

在抗生素髮現之前，細菌感染導致的死亡率居高不下。天花、霍亂、白喉、肺炎、傷寒、肺結核、斑疹傷寒、梅毒等疾病使得人類在 20 世紀以前的預期壽命不超過 50 歲。其中，包括化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等細菌，都是危害人類健康的殺手。

這也是為什麼抗生素 —— 一種能夠抑制細菌生長或殺死細菌生長的藥物 —— 在發現之初就成為緊缺商品。大部分患者都需要抗生素以便能夠挽救自己的生命，正如在 1940 年美國一篇新聞報道中所寫的那樣，「由於數以千計的人們生命受到威脅，美國化學家們如今正被捲入一場奇怪的、戲劇性的競賽。競賽的目標是找到大規模生產青黴素的方法……以便能夠及時拯救許多時下還不能獲得這種藥物的人們。」

經濟學者保羅·胡內蒙德（Paul Hünermund）在他的研究中指出，當時青黴素這樣的抗生素藥物生產完全依賴於最傳統的表面培養法，每一毫升的發酵液僅能生產出 1.2 毫克的青黴素，並且需要大約 7 到 10 天的時間。而每一位重症患者每天的青黴素需求就達到 300 毫克。這也是為什麼在 1943 年每一劑青黴素的價格大約在 20 美元，約合今天的 295 美元。

當然，化學家們很快就找到了大規模生產抗生素的方法。他們發現，利用化學方法直接合成青黴素，要比通過生物發酵在發酵液中培養青黴素快得多，也便宜得多。在美國軍方的支持下，許多美國公司開始加大對於青黴素的研究，一份 1944 年 5 月到 6 月間的政府文件顯示，在一年內，僅青黴素的生產量就提升到原來的 250 倍。到 1945 年 1 月，全美的青黴素產量達到了每個月 400 萬份。1946 年，青黴素的單劑價格也迅速回落至 55 美分。

生產效率導致價格大幅回落，再加上抗生素藥物在臨床應用上不可替代，商業化後的抗生素迅速成為一個龐大的市場。1952 年，全美有大約 30 家廠商生產青黴素。1978 年，美國青黴素的年產量達到了 1500 萬千克。

一個可以確定的事實是，強烈的醫療和其他方面的需求，以及龐大的醫藥產能，共同製造了如今這樣一個超過 400 億美元的抗生素市場。

2016 年，光美國就開出了 2.7 億單抗生素處方，包括 6320 萬個青黴素處方、4770 萬個大環內酯類處方、3690 個頭孢處方。平均而言，相當於每 1000 位病人就獲得了 836 份抗生素處方。

畜牧業也用抗生素提高產能。除了保證牲畜本身的健康以外，少量的抗生素還可以刺激牲畜的生長以及產奶量。一份 2001 年的報告估算，在美國，畜牧業使用的非醫療目的的抗生素佔到了全部抗生素使用量的 70% 。

就全球而言，抗生素的使用量不斷上漲。發展中國家成為了抗生素需求增長最快的地區。

來自美國的一組科學家統計了自 2000 年到 2010 年間 71 個國家的抗生素用量。他們指出，在這期間全球抗生素使用量從 541 億標準單位增加至 736 億標準單位，而增量中的 76% 來自巴西、俄羅斯、印度、中國、南非等 5 個國家。

約翰霍普金斯大學和普林斯頓大學的研究人員發現，抗生素使用量與經濟發展呈現相當強的正相關關係。對於中低收入國家來說，經濟發展程度越高，抗生素使用量就越大。這或許很容易解釋，隨著經濟發展，原本價格就不高的抗生素更容易獲得。而相比起改革醫療體制、提供更健全的基礎設施等其他手段，抗生素本身的效用又使得它成為提高預期壽命最簡單有效的手段。

有鑒於此，發展中國家未來的抗生素使用量還將會繼續增長。研究人員預測，如果沒有新的政策管控，並按照這一趨勢發展的話，到 2030 年全球抗生素的消費量將會再增長兩倍之多。

不過，這並非絕對意味著發展中國家正在濫用抗生素。2015 年的一份報告顯示，從人均抗生素使用量來看，美國在 2010 年相當於每人 22 標準單位，而這個數字在印度和中國分別是 11 和 7 個標準單位。換句話說，儘管美國的人均抗生素使用量在減少，但依然是全球使用抗生素最多的國家。

發達國家和發展中國家之間的差異將會使得抗生素濫用進一步演變成為一個政治問題。如果發達國家的人均抗生素使用量始終保持在高位，那麼發展中國家憑什麼要主動削減自身的抗生素供應？而對於這個問題的探討也將會進一步牽扯到關於人類生存權的爭論當中。

不過，現在抗生素管控問題似乎正變成下一個氣候問題：各國政府將會就此話題進行一輪又一輪的磋商。但在冗長的談判之後，它們達成了一些共識，各自發布了一些限制措施，最後的結果是抗生素用量只短暫下降，比如美國和法國。

人類還曾一度將解決抗生素濫用問題的希望放在研發新的抗生素之上。當細菌對於現有的抗生素產生抗藥性之後，新發現的抗生素將能夠再次擊潰他們。然後，目前抗生素市場的結構使得製藥企業對於研發新抗生素始終缺乏熱情。

皮尤基金會在報告中指出，從 1984 年開始，科學家就沒有發現過一種全新的抗生素種類。此間發明的藥物，都是在已有抗生素類別的衍生產物。報告稱這段時間為 30 年的空白期。另一組數據則顯示，到 1990 年尚有 18 家大型葯企從事抗生素的研發，而到了今天全球最大的 50 家葯企當中僅有 5 家仍然在投入資金研發抗生素。

醫藥專家和經濟學者指出，新抗生素的利潤難以覆蓋研發成本是造成這一情況的主要原因。杜克大學的科學家指出，在 2000 年到 2015 年上市的 16 種抗生素中只有 5 種的年銷售額超過了 1 億美元，而通常情況下一種藥物的研發都需要耗費數十億美元。

Achaogen 是一家成立於 2002 年的製藥企業。他們的第一款抗生素產品在 2018 年 6 月經過美國食葯監局（FDA）批准上市。然而，該葯銷量不佳，一年內的銷售額還不到 100 萬美元。就在 1 個月前，Achaogen 正式宣布破產。他們成為了抗生素研發中最新的一個犧牲品。

研發抗生素向來是一件投入高過產出的事情。如前所述，抗生素本身產量高，價格低廉。2013 年，美國抗生素的處方量佔到全部藥物的 6.4%，但其銷售額卻僅佔到總銷售額的 2.6%。不可能在市場上以高價售賣，不像其他藥物那樣可以在專利保護期內快速回收研發成本。

此外，新研發的抗生素在經過實驗以後，也並未證明他們的有效性和安全性勝過以往的抗生素，因此醫生在開具處方時仍然更傾向於已有的抗生素。

最後，由於抗生素濫用的宣傳在發達國家已經相對普及，也使得醫生在選用抗生素時越來越謹慎。這就造成了一個矛盾，即新抗生素的研發在整體上對人類有益，但是在具體病例上，新抗生素卻並未顯現出足夠的說服力，從而使得新抗生素難以找到自身的市場。

「每個人都認可人們急切地需要新的抗生素，但卻沒有一個可持續的市場。」國際醫藥生產商聯合會負責人 Thomas Cueni 表示。

製圖 / 馮秀霞

題圖 / Flickr

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