表觀遺傳甲基轉移酶SET8動態構象圖景揭示其結構功能關係

5月13日，國際期刊eLife 在線發表了中國科學院上海藥物研究所羅成課題組、美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心Luo Minkui課題組與John D. Chodera課題組合作的研究成果「The dynamic conformational landscape of the protein methyltransferase SETD8」（DOI: 10.7554/eLife.45403）。該研究首次揭示了以SET8為代表的甲基化酶動態構象圖景，為後續的SET8底物競爭和變構小分子抑製劑的設計提供了結構基礎。同時，研究綜合運用藥物化學、結構生物學、化學生物學、分子模擬和機器學習等方法和技術，為多學科協同解決化學生物基礎問題提供了範例。

甲基化轉移酶是表觀遺傳領域的重要治療靶標，現已有FDA批准的靶向甲基化酶的藥物小分子用於臨床，相關的基礎研究和藥物分子設計成為當今藥物研究的重要領域。SETD8 (SETD8/Pr-SET7/KMT5A)是甲基化轉移酶家族中的重要成員，是組蛋白賴氨酸H4K20的特異性單一甲基轉移酶，參與轉錄調控、細胞周期調控、DNA損傷等多種生物學過程。相關研究表明，SET8在癌症的侵入、轉移過程中發揮重要作用，其高表達還與兒科白血病及其存活率緊密相關。發展高活性、高選擇性的小分子探針，通過靶向干預SET8以探索其結構功能關係不但可以推動表觀遺傳學基礎生物學研究，同時可以促進相關的靶標成藥性驗證工作，還對藥物發現與設計有著重要的科學意義。

該研究團隊發現了SET8的高活性共價小分子抑製劑，並獲得其複合物晶體。在總長達6毫秒的分子動力學模擬的基礎上，運用機器學習的方法構建了馬科夫狀態模型（Markov state model），抽提出其SET-I domain介導的變構調節機制，並以此為依據進行了突變實驗（K382P, I293G, and E292G）、ITC和停流動力學實驗等驗證。通過分析比較cBioPortal資料庫中SET8的癌症突變數據，進一步印證了變構區域如何影響酶活的作用機制。

該研究主要由美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心和中科院上海藥物所的多個課題組合作完成，也得到了美國西奈山伊坎醫學院、喬治亞大學、康奈爾大學和加拿大多倫多大學等合作支持。該研究還得到美國NIH、國家自然科學基金委、中科院、王寬誠教育基金會、新葯創製重大專項和上海市科委等的資助。

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