科學家發現B族腸道病毒通用受體並解析病毒利用「雙受體系統」入侵的作用機制

5月16日，中國科學院微生物研究所高福團隊與北京大學魏文勝團隊、首都醫科大學附屬北京兒童醫院謝正德團隊聯合，在《細胞》（Cell）雜誌上發表了題為Human neonatal Fc receptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B的文章。該論文中，研究人員利用CRISPR篩選技術，發現人類新生兒Fc受體（human neonatal Fc receptor, FcRn）是多個B族腸道病毒的通用脫衣殼受體，並通過解析病毒與其吸附受體（attachment receptor）和脫衣殼受體（uncoating receptor）在不同pH條件下複合物的原子/近原子水平高解析度電鏡結構，從分子水平揭示了「雙受體系統」中兩種受體的不同作用機制，系統地闡明了腸道病毒感染宿主細胞的入侵機制。該研究在B族腸道病毒的致病研究和藥物開發、非囊膜病毒的入侵機制研究方面均具有重要意義。

B族腸道病毒（Enterovirus B，EV-B）屬於小RNA病毒科（Picornaviridae），腸道病毒屬（Enterovirus）。包括埃可病毒（Echovirus）、柯薩奇病毒B、柯薩奇病毒A9，以及多個新發現的B族腸道病毒血清型。B族腸道病毒感染是常見的新生兒期感染性疾病病因之一，可導致新生兒和青少年病毒性腦炎、腦膜炎、腦膜腦炎等疾病，部分病例留有嚴重後遺症，嚴重時可致命。還可導致急性馳緩性癱瘓（AFP）、非特異性皮疹、肝炎、肺炎、凝血障礙和手足口等疾病。在我國，埃可等B族腸道病毒長期以來是很大一部分兒童腦炎、腦膜炎病例的致病病原，長期範圍內在多個省份均有感染病例。此外，在世界範圍的流行造成的公共衛生事件也均有報道。但是此前，除柯薩奇病毒B之外，埃可病毒等大多數B族腸道病毒的致病機制以及跨越血腦屏障機制尚不清楚，決定其感染細胞的關鍵受體尚未發現和報道。導致埃可等B族腸道病毒無特異性藥物，無疫苗，無用於藥物疫苗研發的動物模型。因此，研究團隊進行了埃可等B族腸道病毒的受體和入侵機制相關研究。

研究人員選取其中致病性較強的血清型埃可病毒6型（Echo 6），通過CRISPR-Cas9膜蛋白基因組篩選技術，發現人類新生兒Fc受體是病毒入侵細胞的一個關鍵受體。新生兒Fc受體是由FCGRT基因表達的α鏈和β2-微球蛋白共同組成的異源二聚體，是一個重要的免疫因子，其主要功能有從母體通過胎盤向胎兒轉運保護性抗體，幫助新生兒從腸道吸收母乳中的抗體，以及在成人體內介導抗體「回收」等。該研究發現，這種對胎兒和嬰幼兒起重要作用的免疫因子可以被B族腸道病毒「綁架」，作為其入侵宿主細胞的關鍵受體。

該研究中，研究人員檢測了B族腸道病毒各進化分支中具代表性的17個毒株（分屬15個血清型），除Echo 6、Echo 30的兩個原型株外，均為我國近年來的流行株。檢測發現，除柯薩奇B4、B5之外，其餘15個毒株均依賴於FcRn來完成其感染過程，其中包括致病性較強的柯薩奇病毒A9，埃可病毒6、9、11、30等。該研究揭示了FcRn是B族腸道病毒的一個通用受體。

研究發現，與之前報道的埃可病毒表面吸附受體不同（如CD55等），FcRn是一個脫衣殼受體。當病毒顆粒與受體直接結合後，在生理條件下以及在受體和脂質膜的共同作用下，病毒完成了入侵細胞時必須的脫衣殼過程，最後將遺傳物質釋放到宿主細胞內。

為了進一步闡明病毒和受體的互作機制，研究人員利用冷凍電鏡技術，解析了Echo 6病毒，及Echo 6病毒與其吸附受體CD55的複合物，脫衣殼受體FcRn的複合物，在不同pH條件下的原子/近原子水平高解析度電鏡結構（共7個電鏡結構，2.9-3.8埃）。結果表明，Echo 6及Echo 6-CD55的複合物在中性和酸性pH條件下均穩定。FcRn結合在正二十面體病毒表面由VP1蛋白形成的「峽谷」（Canyon）樣結構部位。在酸性條件下，FcRn誘導病毒表面蛋白髮生變構，使得峽谷內部維持病毒粒子穩定性的脂類分子（又稱「口袋因子」，pocket factor）釋放，從而起始脫衣殼和遺傳物質釋放過程。該研究首次在近原子水平的病毒-受體複合物結構中捕捉到pocket factor釋放的中間態；首次在分子水平清晰展示介導脂類分子轉運口袋附近關鍵氨基酸的構象變化；並首次以原子/近原子水平高解析度電鏡結構，系統闡明了非囊膜病毒入侵過程中「雙受體系統」的作用機制。

微生物所助理研究員趙欣、北京大學博士後張桂根、中國科學技術大學與微生物所聯合培養博士生劉升、首都醫科大學附屬北京兒童醫院副研究員陳祥鵬為論文的並列第一作者；高福和魏文勝、謝正德為論文共同通訊作者。中科院蘇州生物醫學工程技術研究所研究員高山，中國疾控中心病毒病研究所研究員張勇，微生物所研究員齊建勛、施一、嚴景華，以及微生物所、中科院北京生命科學研究院高福團隊成員等對該項目給予了大力支持。該研究得到中科院戰略性先導科技專項項目、科技部重點研發計劃、國家科技重大專項、國家自然科學基金等的經費支持。

來源：中國科學院微生物研究所

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