中藥注射劑前世今生

知識 05-22

作者 | Mr_Harold

第

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生於戰亂

首個中藥注射劑——柴胡注射液始創於1941年太行根據地八路軍總後利華製藥廠。百團大戰之後的日軍加緊掃蕩封鎖導致藥品物資都極為困難，後勤醫院四處尋找中草藥資源、研製便攜劑型，最終試製成功柴胡注射液，小量製備應用於臨床。

作為戰爭極端年代的權宜之計，中藥注射劑的發明確實不能苛責當事人。彼時，全球製藥工業無論從方法學、生產方面依然較為落後，只有磺胺等少數抗菌藥品。在柴胡注射液誕生第二年的1942年，青黴素才首次在人體使用，其真正大規模生產，還是在英美舉國之力攻關下，於1944年取得突破，在二戰中晚期挽救無數生命。而歐美監管方面清理落後產品也是在60、70年代。

後續監管長期缺位未能與時俱進、對中醫藥一以貫之的強烈支持態度，才最值得詬病。

首個發明該藥品的利華製藥廠，一支1949年隨軍遷京後而改為北京製藥廠。後來以某葯業作為主體1997年上市，成為北京第一家上市的國有企業，這家公司早已不是中藥注射劑為主體的企業了，依然根正苗紅。另一支1947年隨軍南下挺進大別山，1949年進駐武漢，1954年將柴胡注射液投人批量生產，使其成為我國第一個工業化生產的中藥注射劑。1957年移交地方，定名為武漢製藥廠，目前是某港股上市公司一部分。

而提出研製注射劑想法的錢，建國後兩次任衛生部部長（1965-1973；1979-1982），對中醫藥事業支持有加，路徑依賴及慣性使然。

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長於蠻荒

制度背景：建國初期特殊歷史機緣，上層建築效法蘇聯，建立依靠國有化和政府集中計劃控制的指令型經濟管理體制。行政部門不僅肩負著行業政策制定、監管，甚至負擔著生產規劃和資源調配。國內眾所周知風波不斷，醫藥又是相對邊緣化的行業，主管部門屢次調整，也存在著多年中央、地方葯政管理權力之爭。

改開後機構又艱難往歐美監管體制轉型，醫藥行業主管部門和衛生部葯政司、中央和地方，存在著多年葯政權力之爭。歷時20年直到1998年才建立起國務院直屬、垂直監管的國家藥品監督管理局SFDA，但成立後依然波折不斷。

葯監在現有體制下註定是一個坡腳、背鍋部門，2008年鄭筱萸案後各省葯監由垂直管理重新劃歸地方管理。一個不能創造財富，反而處處找本地企業麻煩，搬起石頭不讓人過河，還砸自己腳(地方稅收、就業)，出了大案反而還會影響仕途，可想而知分配資源力度及重視程度。而1988年還成立了中醫藥管理局，目前歸屬於衛計委。這個部門定位到底如何？會不會有很強的部門利益？大家可以自己想像。

中藥注射劑正是在這些監管縫隙當中，逐漸野蠻快速發展。近年監管收緊後中藥注射劑產品獲批艱難，但官僚惰性下，存量批文卻無有效手段進行清理，恰如A股難退市。

歷次放鬆監管、鼓勵地方發展經濟，均是各式藥品批文黃金期：

A、首次藥品廠家泛濫——大躍進。

地方政府不僅鼓勵鍊鋼，中成藥門檻低，各種傳統湯劑改劑型也大行其道。例如青島市，1958年製藥單位2家，1959年激增至42家、1960年就達到73家。丸散膏丹大路貨，能做成片劑、膠囊、注射劑就算高科技產品。

在此期間，新葯審批更是混亂，各地方乃至化工、輕工部門都可自行審批新葯，直到1963年衛生部《關於葯政管理若干規定》才明確新葯審批收歸省級衛生廳局，不得下放。省級政府批准新葯僅可在所在省份銷售，地標也就此起源（而1978-85年一度可省級批、全國售賣，直到導致轟動全國的晉江假藥案）。

20世紀60年代初期，在大躍進鼓舞下、寬鬆審評條件支持下，各地研製出茵梔黃注射液、板藍根注射液等20餘個品種。（著名的雞血療法即誕生於該時期）

B、再次蠻荒時代——文革。

權利全面重構，地方特別是村社興辦葯企更為普遍。1965年毛《對衛生工作的批示》，提出「把醫療衛生工作的重點放到農村去」（六二六指示），衛生部上行下效，開展三土（土醫、土葯、土法）、四自（自采、自種、自製、自用）為特徵的中草藥群眾運動。這一時期的赤腳醫生制度為人稱道，人均預期壽命也明顯提升。實際可能更多應受益於公衛知識普及如喝白開水、針對性防控寄生蟲類疾病如瘧疾、抗生素廉價普及等因素，其中的所謂自製中草藥除了發揮安慰劑作用，到底貢獻幾何值得商榷。

那麼這些藥品是如何「研發」出來的？大多數是由一些常用的中藥飲片湯劑，經過水蒸餾或乙醇提取獲得，可以看看下圖1976年赤腳醫生的中藥注射劑製備方法，管中窺豹。

在此背景下，20世紀70年代中藥注射劑的發展處於井噴狀態，有資料報道的臨床使用品種就有700多個。

C、改開初——地方保護主義大行其道、部門利益之爭顯現。

文革後葯政管理部門首要目標即清理嚴管混亂的醫藥市場，而地方利益驅使導致整頓效果堪憂，這一矛盾在之後歷次藥品監管升級、整頓中都可見端倪。例如1981年按照整頓文件規定每個縣只能保留一個藥廠，現在如日中天的揚子江葯業前身口岸工農製藥廠，就是掛靠泰興製藥廠，變相保留下來。

地方保護主義興起與政策鼓勵密不可分。1978年新葯審評權下放省級，80年地方財政分級包干，「要發財、搞藥材」，地方經濟利益高於一切，藥品質量管控放鬆，中成藥投入門檻低、風險小、收益快，各地積極性尤其大，一大批鄉鎮中小藥廠開始泛濫。

為治理亂象，1984年《藥品管理法》通過，明確規定新葯審批權收歸中央衛生部門，對地方妥協至1985年7月份開始執行，但直到1985年10月衛生部還在發文明確自11月1日停止地方政府審批新葯。實際上地方政府仍然在1985、1986突擊審批一大批新葯，將審批時間自行挪到文件之前即可。後續省級政府依然保留著審批仿製葯等權利，市場亂象依舊。

國家醫藥管理局、衛生部葯政管理部門矛盾深刻，新建葯企審批權、GMP規範管理權力爭鬥明顯。而1988年國家中醫藥管理局成立，開始插手中醫藥工業生產、產品審評、基葯及醫保目錄製定等各個環節。而肇始於80年代初醫療衛生體制改革，原本全額撥款的事業單位醫院也逐步自負盈虧，為日後醫藥帶金銷售廣開銷量打開口子。

多頭部門管理下，扯皮推諉可想而知。就如同近幾日，網上輿情洶洶，竟然無一部門出來回應民眾關切？也是在此大背景下，20世紀80年代中藥注射劑數量依然快速增長，達到1400種左右。

D、現狀——歷史形成上百個品種，近千個文號，標準各異

1985年我國開始實施《藥品管理法》，多種中藥注射劑因不合格被淘汰。1985年以後國家法定標準收載的中藥注射劑僅72種。隨著1993年《中藥注射劑研製指導原則》的出台，中藥注射劑的研發逐漸趨於嚴格，1985—1998年有11個品種獲批新葯生產。

目前，我國共有132個中藥注射劑品種，其中129個品種為國家藥品標準，3個品種為企業註冊標準；共有960個中藥注射劑批准文號，涉及分布在28個省的219家生產企業。

收載於2015年版《中國藥典》有5個，收載於部頒標準的品種有53個，地標升國標品種有29個，新葯標準有20個（包括新葯轉正標準9個，新葯試行標準11個），局頒修訂標準有29個。個別中藥注射劑既在部頒標準收載，又在地標升國標收載，如板藍根注射液等；有的既在部頒或地標升國標收載，又在試行標準收載或局頒標準收載，如復方麝香注射液等，意味著同一名稱的中藥注射劑，不同企業執行不同的標準。

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狂飆突進

中藥注射劑產品誕生及泛濫有一定歷史背景，但近十年能在終端有如此之高的銷售額，一度能佔據醫藥銷售前十大產品多個席位，需要一定新的歷史契機——醫保大擴容、限抗令。

A、離不開相關機構的推波助瀾，納入指南、醫保目錄

大家總會奇怪，為何中藥注射劑會被納入醫保目錄，考察歷史背景同樣令人唏噓，制度慣性強大力量。醫保目錄誕生之初，籌資能力有限、覆蓋人數更加有限，還不像現在管理近兩萬億元的龐然大物。1999年目錄創製之初，按照基本國策，當然要考慮中西藥並舉，而目錄基礎是從《國家基葯目錄》遴選，相關部委早已準備好。而一旦產品納入，若想剔除就動了無數人乳酪，於是哪管不良反應高發、哪管輿情滔滔，中藥注射劑20年來依然穩定在國家醫保目錄、基葯目錄當中。

1999年5月12日，勞動和社會保障部等7部委發布《城鎮職工基本醫療保險用藥範圍管理暫行辦法》（勞社部發〔1999〕15號），提出醫保藥品目錄的納入條件、範圍、原則等，目錄中西藥和中成藥在《國家基本藥物》的基礎上遴選，進行甲乙分類管理。

醫保目錄和基本藥物目錄基層版的中藥注射劑品種分別為46支和8支。獨家產品多可在招標中維持相對有利價格、注射劑型被基層所喜歡。同時基層診療水平有限，望文生義，各式各樣官方指南中的推薦也推波助瀾。

官方甲型H1N1流感診療方案（2009年試行版第一版）指南中列入中藥注射液

醫保第三方支付固有的道德風險，缺乏統一協調機制管控藥物濫用；各地方有自行加減、增補品種權利，傾向於鼓勵地方品種；醫院有逐利傾向。一起分肥醫保資金，皆大歡喜。

B、2012 抗生素限制使用，此消彼長

基層原先長期濫用三素一糖（湯）濫用，抗生素、維生素、激素、葡萄糖。抗生素曾經也長期屬於我國第一大用藥類別，但2012年在全國性直接的限抗令下，受到重大打擊。雖然抗生素依舊用藥金額大、有濫用現象，但中藥注射劑在此期間實現明顯替代。相關抗生素類廠商如哈葯急轉直下，中藥注射劑企業異軍突起，幸耶不幸也耶？

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亡羊補牢

潛在可能風險不用多說：

A、藥材來源不固定，質量不穩定。藥材由於產地不同，受土質、氣候、採收季節等種植條件影響，藥材有效成分存在很大差異，容易造成中藥注射劑各批次間質量及穩定性存在差異；

B、製備工藝落後。有些簡單粗放，導致中藥注射劑容易出現質量不穩定，批次間穩定性差；

C、物質基礎不明確，質量標準不完善；本身是一種複雜的多成分混合物，因此在與溶酶或與其他中、西藥注射液混合後常會出現不溶性微粒，甚至混濁、沉澱、變色、產生氣泡等現象；

D、基礎研究薄弱，安全性有效性缺乏循證醫學支持；

E、說明書中安全性信息缺如，不能指導臨床安全用藥。

…………罄竹難書，即便吃的東西都不會這麼隨意，何況打進血管？

2018年5月29日，在柴胡注射劑誕生77年後，國家藥品監督管理局發布公告，修訂「柴胡注射液」說明書，增加了「兒童禁用」條款。近年已經出台一系列措施來加強對中藥注射劑監管，可惜推進速度緩慢。

醫保限制在醫院使用：2017年2月公布的《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》（以下簡稱《2017版醫保目錄》）收錄49個中藥注射劑，限用於2級及以上醫療機構或限於重症使用的品種37個。

標準提升：2007年國家藥典委員會安排的127個中藥注射劑質量標準提高工作，目前僅完成了33個品種的標準提高、修訂和頒布工作，約佔全部品種數的1/4。

療效安全性再評價——正式原則一直未披露，力爭5-10年完成

2009年原國家食品藥品監督管理總局發布了《關於做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，文件提出將分期、分批對中藥注射劑的重點品種進行風險效益評價。

2010年7月原國家食品藥品監督管理總局發布了中藥注射劑生產工藝評價、質量控制評價和非臨床研究評價的技術原則（試行），但正式的再評價指導原則尚未發布。

2017年10月8日中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，其中第二十五條提到：「對已上市藥品注射劑進行再評價，力爭用5至10年左右時間基本完成。上市許可持有人須將批准上市時的研究情況、上市後持續研究情況等進行綜合分析，開展產品成分、作用機制和臨床療效研究，評估其安全性、有效性和質量可控性」

互相提示，照顧好家人，只能繼續等待了。

參考資料

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[2]陳鈞,趙語.中藥注射劑研究現狀及發展前景[J].中國葯業,1996,(12):40～41.

[3]鍾立賢.中藥注射劑的質量問題[J].中成藥研究,1981,(06):14～16.

[4]劉鳴義,焦立紅,謝雁鳴,等.中藥注射劑說明書解讀與分析[J].中國中藥雜誌,2012,37(18):2707～2709.

[5]本刊編輯部.見證和影響中國中醫藥事業的世紀耆宿——錢信忠先生關於中醫藥的言論摘編[J].亞太傳統醫藥,2005,(04):12～20.

[6]於舒婷,趙思俊,秦雪梅,等.山西省中藥注射劑生產現狀及發展思路分析[J].中草藥,2019,50(04):975～983.

[7]趙燕,石上梅,王旭,等.中藥注射劑國家藥品標準提高及進展情況分析[J].中國葯事,2017,31(08):861～876.

[8]劉漢.介紹幾種中藥注射劑的臨床應用[J].新醫藥學雜誌,1976,(03):21.

[9]柴胡注射液，八路軍發明的葯http://www.sohu.com/a/234946949_523099

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