本文轉載自「葯明康德」。

「我還能活多久？」這是每個癌症患者腦海中浮現的問題。然而，治療他們的醫生卻無法給出一個明確的答案。

目前，醫生們能做的是將患有類似癌症的患者分為幾大類，然後假設他們會對療法有相同的反應，並且具有類似的預後。然而，將患者分類的手段還十分粗糙，很多時候是基於醫生的雙眼。

病理學家們通常基於對組織切片的評估來預測患者的預後情況。他們會根據腫瘤的大小和特徵來判斷腫瘤的級別，然而病理學家們有時會出現分歧，而且腫瘤的級別並不是總能準確地預測患者的生存期。

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圖片來源：123RF

「當病理學家分析病理學圖像時，只有60%的時候他們會達成一致。」斯坦福大學（Stanford University）基因組學和個體化醫藥中心主任Michael Snyder博士說。在2013年，他的研究團隊開始探索人工智慧（AI）能否讓對癌症預後的預測更為準確。

Snyder博士的研究生將組織學圖像和病理學家作出的診斷輸入到機器學習演算法中，訓練它將肺癌和正常組織區分開來，將兩種不同的肺癌區分開來。然後，他將與這些圖像相關的患者生存數據輸入到系統中，訓練AI找出生存數據與圖像之間的關係。最後，他讓機器學習演算法分析從來沒有見過的病理圖像，然後向人工智慧（AI）提出了「我還能活多久？」這個對癌症患者來說至關重要的問題。

他們的研究發現，AI能夠通過分析圖像，判斷出特定患者的生存時間會比肺癌患者的平均值長還是短。病理學家們仍然難以作出這個看似簡單的判斷。這項研究發表在Nature Communications雜誌上。

受到這一結果的鼓舞，Snyder博士的團隊將腫瘤的轉錄組（transcriptome）信息也輸入到機器學習系統中，將轉錄組信息與圖像信息結合，AI能夠更精確地預測患者的生存期，達到了超過80%的準確率。

和Snyder博士一樣，很多其它研究團隊也認識到了AI在分析與癌症相關的醫學圖像和組學數據方面的潛力。雖然這些工具還未能進入診所，但是基於AI的分析手段不但能夠更快地作出更準確的診斷，而且能夠找出最適合特定患者的抗癌療法，甚至預測他們的生存時間。

機器學習對腫瘤研究和治療的影響（圖片來源：參考資料[1]）

輸入：圖像，輸出：診斷

儘早診斷癌症和開始治療是提高患者生存的關鍵。以宮頸癌為例，早期診斷能夠將患者的5年生存率提高到90%以上。醫生可以通過不同手段將癌前病變清除，然而一旦癌症發生轉移，5年生存期率會下降到56%以下。

在發達國家，婦女通常定期接受巴氏塗片（Pap smears）篩查來發現異常宮頸細胞的存在。而在發展中國家，這類篩查仍然非常罕見。另一種更為簡易的檢測使用醋酸沖洗宮頸表面，然後觀察宮頸中的白色區域，這可能是癌症的先兆。然而，「這種檢測非常不準確。」美國國家癌症研究所（National Cancer Institute， NCI）的流行病學家Mark Schiffman博士說。這導致有的健康婦女會接受不必要的治療，而且其它攜帶癌前病變的婦女卻沒有接受治療。

Mark Schiffman博士（圖片來源：NCI官網）

Schiffman博士和其它研究團隊一直在尋找一種讓醋酸篩查更為精確的方法。他的研究團隊積累了成千上萬張宮頸照片，然而，對圖片的分析卻不能產生一種精確可靠的診斷方法。

在他瀕臨放棄的時候，比爾及梅琳達蓋茨基金會（Bill & Melinda Gates Foundation）旗下的非營利機構向他伸出了援助之手。這家機構想使用機器學習來處理Schiffman博士收集的圖像，看看計算機能否做出醫生無法作出的診斷。

於是Schiffman博士和他們合作，使用一種稱為卷積神經網路（convolutional neural network）的機器學習手段來分析宮頸照片。這一演算法的目的是發現圖像中幫助作出正確診斷的特徵。

研究團隊輸入機器學習系統的資料庫包括從9000名婦女中獲得的宮頸圖像，以及這些婦女接受更精準篩查檢測的結果，和長達18年與癌前病變和癌症診斷相關的隨訪信息。他們用資料庫中70%的信息來訓練機器學習模型，然後使用剩下30%數據中的圖像來檢測AI的表現。

自動評估宮頸照片的AI演算法構架（圖片來源：參考資料[4]）

Schiffman博士不敢相信實驗的結果！機器學習能夠以91%的準確率將健康組織、癌前病變和癌症區分開來，而醫生診斷的準確率只有69%。

基於這項研究，Schiffman博士希望能夠開發出一種經濟簡便的篩查方法，使用智能手機的照相機，與基於機器學習的圖像分析結合，早期篩查宮頸癌。

斯坦福大學的研究團隊也在利用智能手機的照相機來診斷皮膚病變。他們構建了由13萬張皮膚病變圖像構成的資料庫，然後訓練卷積神經網路來區分良性腫塊和3種不同的惡性皮膚病變。機器學習系統達到了91%的準確率，它的表現超過了大多數檢查同樣圖片的皮膚科醫生。

輸入：圖像和組學數據，輸出：生存預測

Snyder博士團隊的研究已經表明，使用組學數據和圖像數據相結合，能夠進一步提高對肺癌患者生存期的判斷。在他們進行的研究中，AI對轉錄組和蛋白質組學數據的分析發現了15個基因的表達水平能夠以80%的準確性預測腫瘤的級別。這些基因在DNA複製，細胞周期調控，p53信號通路等和癌症生物學相關的生理過程中起到重要作用。

AI整合組學數據和圖片信息，預測癌症患者生存期（圖片來源：參考資料[3]）

受到Snyder博士團隊研究的啟發，紐約大學醫學院的研究團隊探索了肺癌圖像和肺癌基因特徵之間的關係。在經過1634張健康或肺癌組織切片的訓練後，機器學習系統能夠以97%的準確率將腺癌和鱗狀細胞癌區別開。然後，研究團隊將肺腺癌中10種最常見的基因突變數據輸入到演算法系統中。經過訓練，計算機系統能夠以73%-86%的準確率，通過分析病理學圖像來預測6種基因突變的存在。

這項研究表明，AI不但能夠幫助進行癌症的診斷，而且能夠幫助醫生們發現癌症的特定遺傳特徵，從而指導對患者的治療選擇。

輸入：組學數據，輸出：癌症進化

即使沒有圖像，組學數據本身也能夠為癌症治療提供洞見。例如，英國癌症研究所（Institute of Cancer Research, ICR）的研究人員在利用機器學習分析基因組學數據，理解癌症的進化過程。一個腫瘤通常包括從原始癌細胞中產生的多個細胞譜系。想要有效治療癌症，很重要的一點是理解腫瘤的異質性和腫瘤進化的方式。如果療法只對腫瘤的一部分有效，那麼癌症會複發。

通過對腫瘤的不同部位採樣，研究人員能夠推斷出癌症的進化路徑。而不同患者的腫瘤，通常具有差別很大的進化樹，即便他們患上同樣一種癌症。ICR的研究人員認為，如果他們能夠發現癌症進化的共同路徑，腫瘤學家就可以使用這些信息將患者分組，他們可能會有類似的疾病進展，或者對藥物的反應相同。

研究人員使用了一種稱為遷移學習（transfer learning）的機器學習系統來尋找不同患者腫瘤的共同進化樹。這種演算法同時對所有患者基因組的進化樹進行分析，分享從不同進化樹中獲得的信息，然後找出一種與整個患者群體相符的解決方案。

AI找尋不同患者腫瘤的共同進化途徑（圖片來源：參考資料[5]）

作為第一步檢測，研究人員設計了一個人工構建的「假」進化樹，然後把相關的基因組信息輸入到機器學習系統中，不出所料，AI輸出了與研究人員構建的進化樹一樣的癌症進化信息。

然後，研究人員用一個常見的癌症進化樹來檢驗AI的表現。在結直腸癌中，良性腺瘤以特定的順序積累癌症驅動基因的突變，例如：先是APC基因出現突變，然後是KRAS，然後是PIK3CA。研究人員將9個良性腺瘤和10個惡性腫瘤的基因組信息輸入給AI，它也能夠描繪出從良性腺瘤向惡性腫瘤轉變的正確進化樹。

最後，研究人員讓AI分析進化路徑尚不明確的腫瘤樣本。實驗結果表明，AI根據99名非小細胞肺癌患者的基因組信息，將他們分為10個小組，其中有的小組患者生存期小於150天，而其它小組的患者生存期顯著延長。這意味著這些分組具有預測預後結果的價值。這一演算法同時還將50名乳腺癌患者分為不同小組，每個小組的患者生存期不一。「我們沒有預計會出現分組，」這項研究的負責人，ICR進化和癌症中心的Andrea Sottoriva博士說：「這些結果表明，癌症的進化途徑是可以預測的。」ICR最近啟動了一項藥物研發項目，專門針對癌症進化開發抗癌療法。

藥物開發依靠的是可以預測的規律，AI是一種幫助發現具有臨床意義的規律的有力工具。目前，AI在癌症研究中的應用還剛剛開始，可以預見，將來的AI不只會整合組學數據和圖像信息，還將整合其它類型的數據，包括治療結果、疾病進展狀況，和其它科學家們能夠獲取的信息。

「癌症是一種複雜的疾病，」Snyder博士說：「我們需要綜合所有的信息來打敗它！」

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參考資料：

[1] AI Uses Images and Omics to Decode Cancer. Retrieved May 22, 2019,

[2] Yu et al, (2017). Association of Omics Features with Histopathology Patterns in Lung Adenocarcinoma. Cell System,https://doi.org/10.1016/j.cels.2017.10.014

[3] Yu et al, (2016). Predicting non-small cell lung cancer prognosis by fully automated microscopic pathology image features. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/ncomms12474

[4] Hu et al, (2019). An Observational Study of Deep Learning and Automated Evaluation of Cervical Images for Cancer Screening. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, https://doi.org/10.1093/jnci/djy225

[5] Caravagna et al, (2018). Detecting repeated cancer evolution from multiregion tumor sequencing data. Nature Methods, https://doi.org/10.1038/s41592-018-0108-x

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