Nature子刊：阿爾茨海默症患者的腦細胞死亡之路，原來是它在作祟

阿爾茨海默症（AD）是一種慢性神經退行性疾病，其臨床特徵在於記憶和認知功能的進行性惡化。阿爾茨海默症是美國第六大死因，據估計，美國有580萬人患有該疾病，全世界則有4400萬人。到2050年，由於全球人口的增長和老齡化，預計這兩個數字將分別升至1400萬和1.35億。

Viviane Labrie博士 圖片來源：Van Andel研究所

近日，Van Andel研究所的科學家發現了一種新的機制，揭示了阿爾茨海默症患者的細胞死亡之路。「阿爾茨海默症是世界範圍內一個日益嚴重的公共健康問題。我們需要為病人提供更好的選擇，」論文主要作者、Van Andel研究所助理教授Viviane Labrie博士說，「我們現在對導致阿爾茨海默症的分子因素有一個更好的理解，我們可以利用這些因素開發改進和急需的治療和預防策略。」

目前，阿爾茨海默症的治療方式主要是輔助性治療，還沒有徹底治癒該疾病的藥物。關於阿爾茨海默症的致病理論存在多個假說，當下主流的包括遺傳因素致病假說、β-澱粉樣蛋白假說、tau 蛋白假說。最新這項發現將這三個長期存在的假說結合在一起，解釋了健康細胞是如何患病的，為科學家們提供了篩選減緩或阻止疾病進展化合物的新途徑。相關研究結果發表在《Nature Communications》雜誌上。

https://doi.org/10.1038/s41467-019-10101-7

增強子在作祟

在最新的這項研究中，研究人員將目光集中在一種名為增強子的DNA序列上。增強子可以根據年齡和環境因素等影響，上調或下調基因的活性。Labrie和她的同事全面研究了處於不同阿爾茨海默症階段人的腦細胞中的增強子，並將它們與健康人的細胞進行了比較。

結果發現，在正常細胞衰老過程中，增強子會逐漸喪失重要的表觀遺傳標記。而患有阿爾茨海默症的人的大腦則加速了這一過程，使他們的腦細胞衰老更快，且更容易受到這種疾病的影響。

與此同時，這些增強子過度激活了一系列參與阿爾茨海默症腦細胞病變的基因，刺激斑塊和纏結的形成，並在完成分裂的細胞中重新激活細胞周期——這是一種高度毒性的組合。

「在成年人中，腦細胞通常已經完成細胞分裂。 當增強子重新激活這一過程時，是非常有害的，」Labrie說，「我們發現增強子的變化也會促進斑塊的形成，斑塊就像是有毒纏結擴散的『汽油』，像野火一樣在大腦中蔓延。總之，促進斑塊、纏結和細胞周期再激活的增強因子異常，似乎正在為阿爾茨海默病中的腦細胞死亡鋪平道路。」

重要的是，Labrie和她的同事將增強子的變化與阿爾茨海默症患者認知能力下降的速度聯繫起來。

此外值得注意的是，該研究是對人類腦細胞和阿爾茨海默症增強子的首次全面研究，包括對錶觀遺傳學、遺傳學、基因表達和蛋白質數據的深入分析。

接下來，研究小組將開發新的實驗系統來篩選可能修復增強子失調的化合物，這些化合物有望成為新的治療手段或預防措施。

End

參考資料：

[1]Road to cell death mapped in the Alzheimer"s brain

[2] Epigenetic dysregulation of enhancers in neurons is associated with Alzheimer』s disease pathology and cognitive symptoms

[3] 走進幾乎全軍覆沒的阿爾茨海默症新葯領域

[4] Alzheimer』s Map Shows Where Epigenetics Takes Wrong Turn

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