乙肝一線藥物「抗癌」效果一樣？丙酚替諾福韋降低肝癌風險或更好

在慢乙肝病毒（HBV）感染者中，肝硬化年發生率為2%-10%，肝癌（HCC）年發生率為0.5%-1.0%。其中，年齡大、飲酒、病毒水平高、合併有丙肝、丁肝或艾滋病病毒感染等，都是乙肝肝硬化及肝癌的高危因素，而乙肝病毒水平高、肝硬化更是肝癌兩個最主要的危險因素。

肝硬化、肝癌是慢乙肝治療的硬終點，慢乙肝治療的最終目的是阻止或減少肝硬化和肝癌的發生。因此，在慢乙肝的治療中，不僅要抑制乙肝病毒的複製，還要最大限度的減少肝硬化、肝癌發生風險，從而達到改善患者的生活質量及延長生存時間的目標。

在長期有效抑制乙肝病毒複製方面，歐美肝病學會指南推薦了三種治療乙肝的一線核苷（酸）類似物（NA），包括富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、替諾福韋酯（TDF）及恩替卡韋（ETV），且其均已在我國上市。這三種藥物均是安全性良好，強效高耐葯屏障的藥物，只是目前還沒有數據顯示，三種藥物在治療後的長期效果是否會有區別。

而對於減少肝癌發生風險方面，卻有研究發現，這三種一線藥物在降低的風險方面有著不同的表現：

在第28屆亞太肝病學會（APASL）年會上發布的一項我國多家醫院學者聯合開展的研究顯示，與使用替諾福韋酯（TDF）及恩替卡韋（ETV）治療的患者相比，接受富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療的患者5年和10年發生肝硬化及肝癌這類肝臟併發症的風險要更低。

這是一項包含了100,000例中國慢乙肝患者的模擬研究，而根據模型的預估，使用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療的患者5年的肝癌（HCC）風險較替諾福韋酯（TDF）治療和恩替卡韋（ETV）治療分別降低13%和31%。

其實，這並非乙肝一線藥物間關於降低肝癌（HCC）風險的首次比較，去年一項發表在JAMA Oncology雜誌上的韓國全國隊列研究顯示，在成人慢乙肝人群隊列研究中，替諾福韋酯（TDF）治療組比恩替卡韋（ETV）治療組降低肝癌（HCC）的風險更為顯著（下降39%）。而在前段時間歐洲肝病學會年會（EASL2019）上也有類似的研究報告——美國底特律Henry Ford醫院Stuart C Gordon學者在亞裔乙肝患者部分的研究以及我國香港中文大學黃麗虹教授團隊對香港全地區慢乙肝患者的研究，都顯示TDF治療後患者的肝癌（HCC）風險顯著低於恩替卡韋（ETV）治療的。

不過，也不是所有抗乙肝病毒藥物在降低肝癌（HCC）風險方面都存在差異，既往就有比較一線核苷（酸）類似物（NA）及二線核苷（酸）類似物（NA）降低肝癌（HCC）風險的研究（Lim等2014年比較ETV與拉米夫定的研究），但並非發現兩者間存在顯著差異。

由此可見，三種一線核苷（酸）類似物（NA）在「抗癌」方面似乎存在著差別，且根據研究提示，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）在降低肝硬化及肝癌方面要優於替諾福韋酯（TDF）及恩替卡韋（ETV）。但是，僅憑目前的研究數據，還不能得出準確的結論，要確定還需要更多的研究數據的支撐。

另外，除了藥物的「抗癌」功效外，與肝癌（HCC）風險有關的因素也是值得探討關注的，而其中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）的復常是目前關注的一個熱點。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）是臨床最常應用的評估肝臟炎症的指標，也是慢乙肝治療過程中的重要療效和預後監測指標。而近來有多項研究發現，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常，特別是在治療早期的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常，或與肝硬化、肝癌風險顯著下降有關。

而在上述一線藥物降低肝癌（HCC）風險的比較中，韓國全國隊列研究在發現替諾福韋酯（TDF）降低肝癌（HCC）風險的作用可能優於恩替卡韋（ETV）的同時，也發現了替諾福韋酯（TDF）治療的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常率要高於恩替卡韋（ETV）；同樣地，相比於替諾福韋酯（TDF）治療，用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療也可獲得更好的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常率。那丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常與肝癌（HCC）風險的關係究竟是不是研究提示的那樣呢？能不能用丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常來預測肝癌風險呢？顯然，未來還需要更多更新的證據來驗證這一點。

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