EHJ：按下葫蘆起了瓢！研究發現他汀類藥物會增加脂蛋白a水平，或可解釋其為何不能把心血管風險降為常人水平丨臨床大發現

他汀這個葯，這兩年越來越往神葯的方向發展了，除了本身的降脂作用，還被發現可能具有破除細菌耐藥性、抗癌、防AD等多重功效。

然而，在它的老本行——降低膽固醇，預防粥樣硬化心臟病上，他汀似乎出了點問題。在高危人群中，即使通過他汀把低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）控制的很好，相比正常人也依然有著顯著的心血管風險[1]。

近日，加州大學歐文分校的Nathan Wong等的一項研究，或許可以解釋這個問題。他們發現，服用他汀類藥物，在降低LDL-C的同時，還會升高脂蛋白a（LPa）水平。而這個LPa，也是一個心血管風險的獨立預測因子。相關研究發表在European Heart Journal上[2]。

脂蛋白a是一種由載脂蛋白a（APOa）和脂質構成的微粒，其功能尚不清楚，可能參與凝血和纖溶的調節[3]。它與缺血性心臟病、動脈粥樣硬化、血栓形成和中風的風險增加獨立相關[4]，而在服用他汀的人群中，這一相關性還要更強[5]。

在不同人之間，脂蛋白a的水平差異很大，主要受遺傳因素影響[6]。而他汀對脂蛋白a有沒有影響，不同研究眾說紛紜，有一些小規模研究顯示他汀會增加脂蛋白a水平[7]，但更多的研究顯示兩者間沒有顯著的關係。

天然含有洛伐他汀的一種蘑菇

（來自wikipedia.com）

為了明確服用他汀類藥物對脂蛋白a的影響，研究人員對以往6項臨床試驗中，5256名患者的數據進行了meta分析。這6項試驗有3項比較的是他汀和安慰劑，另外3項是不同他汀類藥物之間的比較，其中他汀組共有3885人，安慰劑組共1371人。

試驗中所使用的他汀類藥物種類和劑量有阿托伐他汀10 mg/天和80 mg/天、普伐他汀40 mg/天、瑞舒伐他汀40 mg/天、匹伐他汀2 mg/天，可以獲得基線時和試驗開始後（4~104周不等）脂蛋白a的數據。

在試驗開始前後，受試者們的脂蛋白a水平變化同樣差異巨大，安慰劑組的絕對變化範圍從-68.0mg/dL到101.4mg/dL，他汀組的也是從-68.3mg/dL到101.3mg/dL。絕對變化範圍幾乎相同。

（來自mdlinx.com）

不過在安慰劑組中，服藥後脂蛋白a水平增高和降低的人分別佔47.5%和52.5%，而服用他汀的人中，有61.2%的人脂蛋白a水平增高了，只有38.8%的人降低。

接下來，研究人員對脂蛋白a的整體變化進行了分析。由於不同人間脂蛋白a的變化水平差異巨大，研究人員在分析中使用了對數變換。

整體上，服用他汀後，脂蛋白a水平的增加要比服用安慰劑的多出11%。而不同種類的他汀增加脂蛋白a水平的能力也不盡相同，比如服用阿托伐他汀後脂蛋白a的增加，就明顯高於服用普伐他汀。

不同試驗中脂蛋白a的變化

他汀還真會增加脂蛋白a的水平！這一結果有些出乎研究人員的意料。畢竟他汀能增加肝細胞表面的LDLR[8]，這應當會促進脂蛋白a從血液中清除。為了進一步確認這一結果，研究人員在體外培養的肝細胞中進行了試驗。

結果顯示，他汀處理下，肝細胞的LDLR表達水平確實增高了。但同時，參與構成脂蛋白a的載脂蛋白a的表達，在不同種類的他汀的作用下，也有不同程度的升高。而且作用時間越長，載脂蛋白a的表達和分泌也越多。

阿托伐他汀的作用時間越久，脂蛋白a的表達越高

由於脂蛋白a也是一個心血管風險的獨立預測因素，研究人員表示，他汀導致的脂蛋白a水平升高，可能正是高危人群良好控制血脂後，心血管風險依然高於常人的原因之一。不過這還需要進一步的研究來確認。

此外，目前臨床上對LDL-C的檢測，實際也包括了脂蛋白a中的膽固醇。他汀類增加脂蛋白a的作用，會抵消一部分LDL-C的降低，可能使一些患者被錯誤的劃為他汀不敏感。

而且由於基線時有較高脂蛋白a水平的患者，單純使用他汀不能達到最佳的預防目的[5]。他們可能需要在接受他汀治療後，監測脂蛋白a的水平，以評估他們的心血管風險。

不過需要注意的是，儘管他汀類藥物會增加脂蛋白a的水平，但其對心血管疾病的預防依然是弊大於利的。不應因為這項研究而停止服用他汀！

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參考文獻：

1. Wong N D, Zhao Y, Quek R G W, et al. Residual atherosclerotic cardiovascular disease risk in statin-treated adults: the multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. Journal of clinical lipidology, 2017, 11(5): 1223-1233.

2. TSIMIKAS S, GORDTS P L S M, NORA C, et al. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels[J]. European Heart Journal, 2019.

3. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, et al. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a)[J]. Journal of lipid research, 2016, 57(8): 1339-1359.

4. Ferretti G, Bacchetti T, Johnston T P, et al. Lipoprotein (a): A missing culprit in the management of athero‐thrombosis?[J]. Journal of cellular physiology, 2018, 233(4): 2966-2981.

5. Willeit P, Ridker P M, Nestel P J, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein (a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials[J]. The Lancet, 2018, 392(10155): 1311-1320.

6. Clarke R, Peden J F, Hopewell J C, et al. Genetic variants associated with Lp (a) lipoprotein level and coronary disease[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(26): 2518-2528.

7. Yeang C, Hung M Y, Byun Y S, et al. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein (a)[J]. Journal of clinical lipidology, 2016, 10(3): 594-603.

8. Yu Q, Chen Y, Xu C B. Statins and new-onset diabetes mellitus: LDL receptor may provide a key link[J]. Frontiers in pharmacology, 2017, 8: 372.

頭圖來自pixabay.com

本文作者丨孔劭凡

人體太複雜了

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