《細胞》子刊：神經再生又添大實錘！科學家在近百歲的AD患者腦中，發現神經再生，且再生水平與認知能力正相關丨科學大發現

神經細胞，多年以來一直被認為是不可再生的，死一個就少一個。然而在2個月前，馬德里自治大學的科學家們在老年人的大腦中發現了新生的神經元，動搖了神經細胞不可再生的理論。

這一下可謂一石激起千層浪，在科學界引起了廣泛的討論。有認為這項研究激動人心的，也有認為其中存在缺陷，不能證明其中存在神經再生的。近日，Cell Stem Cell上一項研究再次為神經元可以再生的理論增添了一項證據[1]。

除了上次已被發現的DCX陽性的分化中的神經細胞之外，芝加哥伊利諾斯大學的Matthew Tobin和Orly Lazarov等發現，在79~99歲的老年人大腦中，即使存在著認知障礙，也存在著保持乾性沒有分化的神經幹細胞、增殖中的神經幹細胞、剛剛完成增殖的新生神經細胞等等處於神經發生不同階段的細胞。

而且神經發生的水平，和這些人的認知能力有關。新生神經細胞越多，認知能力越強。

此外，研究還顯示，從大腦樣本的捐獻者死亡到檢測的時間，對大腦中一些神經再生標誌物的檢測有明顯影響，或許這就是出現許多相互矛盾的研究結果的原因。

神經細胞，尤其是海馬體中的神經細胞能不能再生，一直是一個討論的熱點，各種神仙打架接連上演，比如去年就有兩項結論截然相反的研究出爐：

3月份，Nature上一項中美聯合的研究認為，人類大腦中新生神經元的數量會隨著發育急劇下降，成年人不會產生新的神經元。而僅僅一個月之後，Cell Stem Cell上的另一項研究卻顯示人類的神經發生會持續終生[2]。

不過學術界的吵架，總歸是要拿試驗證據說話的。為此，Tobin和Lazarov等在18位遺體捐獻者的大腦中，再次對其中是否有神經元發生進行了檢測。除1人外，其餘的檢測都在捐獻者死亡後20小時內完成。

（來自pixabay.com）

這18名捐獻者年齡從79歲~99歲不等，其中4位男性，14位女性，有6人被臨床診斷為阿爾茨海默病（AD），6人被診斷為輕度認知障礙（MCI）。而這6位輕度認知障礙的捐獻者中，又有4人的病理結果顯示為AD。

研究人員對這些捐獻者大腦的海馬體中，帶有各種神經發生標誌物的細胞進行了計數。

在海馬的顆粒下層（SGL）中，代表增殖中或剛完成增殖的神經前體細胞的Nestin、PCNA雙陽性細胞，平均每立方毫米有11.2±6.7個，在顆粒層（GCL）中，每立方毫米平均也有3.5±2.4個。研究人員估計，在整個齒狀回中，共有1,567±669個Nestin和PCNA雙陽性的增殖中或剛完成增殖的神經前體細胞。

具體到每個捐獻者，有6個人（33%）的腦中檢測到了Nestin和PCNA雙陽性的細胞，其中包括3位AD患者。

顆粒層、顆粒下層和齒狀回中Nestin和/或PCNA陽性細胞的數量

而代表未分化的神經幹細胞的Nestin和Sox2雙陽性細胞，可以在包括8位AD患者的14位捐獻者的腦中檢出，平均平均每立方毫米有45.7±10.3個。進一步代表增殖中的神經幹細胞的Nestin、Sox2和Ki67三陽性細胞，也能在包括7位AD患者的9位捐獻者中檢出。

即使在患有AD的近百歲老人中，也存在神經幹細胞！

Nestin（紅）、Sox2（綠）和Ki67（白）三陽性的正在增殖的神經幹細胞

這些神經前體細胞是否生成了神經元呢？研究人員又對捐獻者海馬中，代表正在分化的未成熟神經細胞的DCX陽性細胞進行了檢測。

研究發現，所有捐獻者的腦中都有未成熟神經細胞！而代表新生成的未成熟神經細胞的DCX和PCNA雙陽性細胞，也在包括4位AD患者的共9位捐獻者的海馬中被發現了。

表達DCX（紅）的未成熟神經細胞

隨後，研究人員對這些處於各個神經發生階段的不同細胞數量，和檢測時間、空間位置、認知能力、AD病理狀況等因素的關係進行了分析。

分析發現，顆粒下層中Nestin陽性細胞和PCNA陽性細胞的數量，與捐獻者死亡到檢測之間的時間明顯負相關。對此，可能需要進一步的試驗來確定死後間隔對這些標誌物檢測的影響。

空間上，離海馬體後緣越遠，代表神經前體細胞的Nestin陽性細胞越少。其中，代表神經幹細胞的Nestin和Sox2雙陽性細胞主要分布在海馬體的背側。這可能與海馬體腹側和背側的不同功能有關。有研究顯示，海馬體最為人熟知的學習、記憶功能，是背側負責的[3]，而其腹側主要負責情緒性行為和應激反應[4]。

而對於認知能力，研究人員發現，新生成的未成熟神經細胞的數量，與這些捐獻者的認知評分有明顯的相關性，DCX和PCNA雙陽性細胞越多，認知能力越強。不過代表增殖中的神經幹細胞的Nestin、Sox2和Ki67三陽性細胞，卻似乎跟認知能力負相關，但沒有達到顯著性要求。

不過AD患者中，tau蛋白和β澱粉樣蛋白的病理情況，卻和神經發生水平沒有什麼關係。

DCX和PCNA雙陽性細胞數量越多，認知能力越強

研究人員表示，將來的研究應著重與探究這些新生神經元對於大腦的意義。畢竟，曾與神經元一樣被認為是不可再生的心肌細胞，其再生有可能會引發致命的心律失常。而對於大腦中的神經細胞，再生後的大腦是否還是同一個人？這個問題還是交給倫理學家去頭疼吧。

同時，研究人員也認為，目前關於大腦神經再生的研究，包括他們進行的這項研究，都存在一個問題。這些研究全都是通過一些標誌物來間接的檢查神經發生，這可能無法可靠的證明有新的神經元生成。希望能有更為準確可靠的研究方法被開發出來。

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參考文獻：

1. TOBIN M K, MUSARACA K, DISOUKY A, et al. Human Hippocampal Neurogenesis Persists in Aged Adults and Alzheimer』s Disease Patients[J]. Cell Stem Cell.

2. Boldrini M, Fulmore C A, Tartt A N, et al. Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging[J]. Cell Stem Cell, 2018, 22(4): 589-599. e5.

3. Moser M B, Moser E I, Forrest E, et al. Spatial learning with a minislab in the dorsal hippocampus[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1995, 92(21): 9697-9701.

4. Henke P G. Hippocampal pathway to the amygdala and stress ulcer development[J]. Brain research bulletin, 1990, 25(5): 691-695.

本文作者丨孔劭凡

如果長成新神經後變了一個人，我還是我嗎？

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