噬菌體協助細菌帝國之間建立「界限」

細菌是「高情商」的生物，懂得「社交」。他們以團結協作的群體形式生活在自然環境中，以抵抗來自外界環境的壓力。同一細菌群體中還存在自我識別能力，可以區分哪些是同一家族，同時共同抵抗「異族」。具有擴散能力的化學信號分子和細菌的表面受體可作為細菌群體識別的語言和工具。

噬菌體是地球上數量最多的一種細菌病毒。噬菌體的生存依附於細菌，但它的繁殖和擴散又依賴於細菌的死亡。噬菌體與細菌永不停息的相愛相殺共同譜寫了生物進化的篇章，而廣泛使用的限制性內切酶和CRISPR系統是二者相愛相殺的最好證據。

日前，中科院南海海洋所的王曉雪課題組和賓夕法尼亞州立大學的Thomas Wood 課題組在4月16日的Cell Reports雜誌上報道了細菌遊動過程中使用感染它們的病毒 （即噬菌體）進行自我識別的新方式。這是細胞使用病毒將自己與近源的競爭對手區分開來的第一個證據。

研究的想法開始於王曉雪等準備運動平板，科研人員發現當把不同大腸桿菌 K-12 BW25113菌株接種在同一運動平板上時，經過一段時間，菌株在相遇的區域建立起一道「防禦線」，形成了一道類似於「國界」的分界線（圖1，紅色箭頭）。

圖1 大腸桿菌自我識別的「分界線」（紅色箭頭）照片由王曉雪提供

為了揭示分界線形成的機制，科研人員對已有的大腸桿菌 K-12 突變文庫的4296個單基因敲除的菌株進行篩選。幸運的是，他們發現當細菌中攜帶的突變影響到噬菌體複製所需的基因，分界就完全消失了。研究人員推測，「分界線」可能是通過烈性噬菌體引起的細胞裂解形成的。

對邊界線處的群體進行研究發現，在長期的進化過程，一個類似於T1的噬菌體（重新命名為SW1）被細菌捕獲，將其基因組整合到了細菌基因組上。在運動平板上，當攜帶SW1噬菌體的大腸桿菌與不攜帶SW1噬菌體的大腸桿菌相遇時，一部分細菌中SW1噬菌體會重新被激活，重新釋放到環境中，去攻擊不帶有此噬菌體的細胞（外族，沒有標記「SW1」）並殺死這些細胞，從而在「交戰區」形成了沒有活細菌而存在大量活躍的SW1的透明區，也就是平板上看到的分界線（demarcation line）（圖2A）。

分界線一旦形成，界內的細菌可以在這道屏障的保護下進行繁殖和搜尋營養物質，互不干擾。而攜帶有SW1噬菌體的細菌可以幫助細菌抵禦其它噬菌體的入侵（圖2B），並在特定的情況下提供爭奪營養的優勢條件。

圖2 SW1病毒對大腸桿菌競爭優勢的貢獻。（A）遊動過程中，無SW1病毒的細菌與攜帶SW1的細菌相遇，被對方釋放出的SW1裂解，從而形成分界線；（B）攜帶SW1病毒在其他噬菌體入侵時為細菌提供保護；（C）原噬菌體CPS53的YfdM促進SW1的繁殖。（圖片來源於文章）

利用王曉雪等前期構建的大腸桿菌K-12中9個隱匿型噬菌體的缺失突變株（Wang et al., 2010 Nature Communications）進行檢測時，研究人員發現其中1個古老的隱匿型噬菌體CPS-53攜帶的YfdM蛋白，是負責細菌自我識別的關鍵蛋白。他們發現，將攜帶SW1的細菌細胞暴露在 YfdM 中，會刺激噬菌體顆粒的產生，並導致缺乏 SW1細胞的裂解。相反的，較高濃度的 YfdM 或噬菌體顆粒會在細菌細胞之間產生更為明顯的分界線（圖2C）。

研究結果表明，SW1 通過使用宿主中的CPS-53神秘防禦蛋白YfdM 進行控制「分界線」的形成。而神秘的防禦蛋白來自於一個更加古老的噬菌體。

這種新的自我識別機制允許細菌群體與「親屬」進行交流，同時對抗「外族」，這種交流在對營養需求、毒力表達、密度感應和生物膜形成中可能非常重要。細菌能夠通過化學信號的交流將自己與其他細菌區分開來，這項新的研究展示了細胞利用病毒來區分自己和周圍環境中密切相關的細菌。因此，應該重新評估病毒與其細胞宿主之間的關係，因為病毒感染可能在某些競爭條件下對宿主更為有利。

在未來的研究中，研究人員計劃研究SW1如何避免攻擊其宿主細胞，而不殺死缺乏病毒的細菌。由於人和動物腸道中定殖的細菌多可在腸道表明遊動，為了獲得更多的生存空間，它們將自己攜帶的噬菌體作為武器，攻擊其它近源細菌，系統的研究將有助於了解細胞如何競爭或許可以更好地利用病毒來對抗細菌感染，對腸道致病菌的治療具有一定的參考價值。

論文題目Phages Mediate Bacterial Self-Recognition。文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30400-0。

來源：中國科學院南海海洋研究所

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