與時間的生死賽跑：SMA罕見病基因療法背後的故事

　　來源：返樸     ID：fanpu2019

　　撰文 | 史雋

　　不滿兩歲的女兒被診斷出無藥可救的罕見病，怎麼辦？一家人十多年的努力給一個罕見病的治療帶來了希望。

　　5月24日，美國FDA批准了諾華公司的第一個用於治療2歲以下脊髓性肌萎縮症（spinal muscular atrophy，SMA）的基因療法——Zolgensma。這個基因療法的獲批標誌著用基因和細胞療法 （cell and gene therapy） 來治療疾病的一個里程碑。

（圖片來源：https：//www.theadvocate.com.au）

　　該基因療法主要針對一型脊髓性肌萎縮症（SMA1）——最嚴重的一種類型——大部分患有這種病的嬰兒最後會因為呼吸衰竭而活不過2歲。

　　這項藥物的成功研發和患者、家屬、科研領域和製藥公司的共同努力不可分割。本文就來講講脊髓性肌萎縮症藥物研發背後的故事：一對父母是怎樣為了治療患絕症的女兒，從而推動了整個藥物研發的進步！

　　Arya Singh出生於2000年3月。起初，她的發育進程和書本上寫的差不多，在正常的時間會坐會爬。但是到了學走路的時候，她就停滯不前了，17個月大的時候還是走四五步就會跌倒。她的兒科醫生安慰她父母說，這孩子可能發育比別的孩子晚一些。

　　2001年8月，Arya的父母帶著她去參加一個派對。派對上的一位醫生朋友看到她走路磕磕絆絆的樣子，覺得很不對勁，建議立刻去看神經科醫生。

　　於是，他們找了好幾個專科醫生，做了各種檢查，能夠確診的血檢要一個多月才能出結果。這個等待過程對Arya的媽媽Loren Eng——一位正懷著8個月的老二的美籍華裔——來說，顯得尤其漫長焦灼。就在Loren預產期前兩天，神經科醫生打電話告訴他們， Arya患有脊髓性肌萎縮症（Spinal muscular atrophy，簡稱SMA）。Loren還沒來得及反應，醫生就快速說了一句「我非常抱歉」，掛斷了電話。

　　什麼是SMA？

　　脊髓性肌萎縮症，簡稱SMA，是一種常染色體隱性遺傳的神經退行性疾病，是由人體內2個拷貝（分別來自於父母）的SMN1基因都變異/缺失造成的。SMN1是對運動神經元的存活至關重要的基因，它的缺失會導致控制肌肉的神經逐漸退化，肌肉萎縮，最終大部分會因為呼吸肌衰竭而死亡。很多患有SMA的嬰兒在出生幾周或者幾個月內看著也許和正常的孩子一樣，但是他們的神經和肌肉會很快衰退，大部分孩子活不過2歲。

　　據統計，每8000個出生的嬰幼兒就有一個患這種疾病，每50個人中就有一個是突變基因的攜帶者[1]。

　　如果父母雙方都是SMN1基因變異的攜帶者（一個拷貝正常，另一個拷貝變異/缺失），那麼生出的孩子有25%的幾率得SMA。

　　SMA的病理

　　1891年，奧地利神經病學家Guido Werdnig首先描述了最嚴重的I型SMA的癥狀。可是它的遺傳起因一直不詳。直到1995年，法國研究人員在5號染色體上發現了一個基因， 叫做SMN1。

　　SMN1基因突變或者缺失，是造成SMA的主要原因。

　　幾乎所有的人，包括SMA患者，都有一個和SMN1幾乎一樣的基因叫SMN2。SMN2在基因序列上與SMN1幾乎相同，只有5個核苷酸不一樣。但是，就在這5個不同的核苷酸中，有一個是在外顯子7上面的C到T的變化。這會導致轉錄剪接SMN2基因的時候，90%會跳過外顯子7，產生截短的、無功能並且被快速降解的不穩定蛋白。

　　只有大約10%的SMN2轉錄會產生全長蛋白，為SMA患者提供少量的SMN蛋白以維持脊髓運動神經元的存活。

　　在SMA患者體內，SMN2基因拷貝數有高有低。拷貝數越高，癥狀越輕。超過95%的SMA患者至少保留1份SMN2基因[2]。但是，雖然SMN2基因拷貝數與疾病嚴重程度有關，但並不能準確預測疾病的嚴重程度，因為有些研究發現可能還有別的因素可以影響癥狀。SMA根據癥狀的嚴重程度分為四型。下面的表格就歸納了四型的區別。

　　Arya的父母在接下來的24小時裡面慌忙安排血檢，看馬上要出生的老二是不是也會得這種病（好消息是他沒有）。一些醫生安慰他們說，Arya的癥狀相對溫和，應該可以活到成年。但是隨著年齡的增長，病情會逐漸惡化，她會失去行動能力，向殘疾靠攏。

　　瘋狂給Arya尋找治療方案的過程中，她的父母發現了一個令人震驚的事實：針對SMA的藥物研發當時少得可憐。美國國立衛生研究院每年撥給SMA的研究資金是1300萬美元， 是花在囊腫性纖維化（cystic fibrosis，也是一種遺傳疾病）的九分之一。生物製藥公司也大都忽視了這種疾病。

　　美國每年用於醫學研究的經費大約是280億美元。即使這樣，有好些致命的疾病還是被遺忘了。它們沒有名人代言，有些還有著奇怪的不太好讀的名字，或者是病人死去得太快，沒有足夠活著的人來向公眾宣傳。

　　一個最好的例子就是胰腺癌。美國政府對胰腺癌研究的資金投入只有前列腺癌的十分之一，政府對後者的重視很大程度得益於名人效應——雖然這兩種癌症的患者人數差不多，但是前列腺癌有很多出名的倖存者，比如著名的自行車賽職業車手蘭斯·阿姆斯特朗和前紐約市長魯迪·朱利安尼。

魯迪·朱利安尼被《時代》雜誌列為2001年風雲人物

　　很不幸，這些問題SMA都有。

　　首先，對於大型製藥公司而言， SMA病人數量太少了，還不到囊腫性纖維化病人數量的一半。投入的研究和臨床試驗的成本並不能得到足夠的經濟回報。

　　其次，不同類型的SMA傳統上被冠上各種不起眼的名字，諸如「Werdnig-Hoffman病」和「Kugelberg-Welander綜合症」，還經常和肌肉萎縮症（Muscular dystrophy）相混淆。 直到最近十年，它才被系統地劃分。

　　然而，Arya的父母也不是普通人。Arya的爸爸，Dinakar Singh ，是華爾街著名的人物。他當時是高盛的股票交易師和合伙人，現在是對沖基金TPG-Axon Capital的創始人，管理著28億美元的資產。Arya的媽媽，Loren Eng，曾經在投資銀行工作，是斯坦福大學教育和經濟雙碩士。他們自己拿出了1500萬美元建立了一個叫SMA  Foundation的慈善機構，致力資助這項疾病的研究。Loren自己出任基金會主席。這個基金會的目標是：趁還來得及的時候，儘快給Arya和其他25，000名患有SMA的孩子找到治療方法。

　　他們具體是怎麼做的呢？

　　1爭取政府的支持

　　其實在2002年初，美國國立衛生研究院的神經科學家Kenneth Fischbeck就已經提出了一項創新項目來開發針對SMA的新葯。但是，由於政府機構的重重官僚主義，到了2003年初，這個計劃還是拖拖拉拉的沒有推行下去。

　　Loren找到了50位科學家，其中包括DNA發現者詹姆斯?沃森，向美國國立衛生研究院請願更多的SMA研究經費。她還雇了一名說客，把各種SMA患者團體組織起來，給國會寫信，曉之以理，動之以情。2003年初，他們就發出了400多封郵件。Loren和Dinakar還去和參議員見面遊說。

　　功夫不負有心人，2003年4月的一次國會聽證會上，一位參議員質問美國國立衛生研究院的負責人為什麼還沒有推行Kenneth Fischbeck的SMA創新葯計劃。6個月後，該計劃正式啟動，資金為2.22千萬美元。

　　2遊說生物製藥公司

　　2004年春天，Dinakar和Loren決定弄一個像投資銀行的巡迴展，來吸引生物製藥公司的興趣。 他們準備了PPT文檔，估算了SMA藥物的潛在年銷售額（2.5 ~7.5億美元），以及這種新葯可能有的其它衍生用途。最大的賣點是，相對於別的疾病，SMA的病理已經研究得比較透徹，很快找到治療方案的機會很大。他們也願意給有意向的公司提供一筆可觀的研究經費。

　　可是，實際操作還是比想像的要困難得多。2004年5月的一個神經生物學年會上，他們邀請了七家製藥公司的老總吃晚飯， 最後只來了3個。

　　有些公司的高管們擔心不研究肥胖這樣的熱門領域，反而轉向罕見病的研究會讓公司股票貶值。還有一些公司的顧慮是傳統上兒科藥物的臨床試驗很難做，也很難得到美國食品和藥物管理局的批准。還有一些人指出，測試藥物所必需的小鼠模型和其他關鍵資源分散在各個大學實驗室中，許多實驗室要求一筆可觀的費用才同意共享這些資源。

　　3促進學術界和工業界的合作

　　Loren親自飛到台灣，說服那兒的一個實驗室把 SMA小鼠模型和別人分享， 並且多次主辦研討會，邀請學術界和工業界著名的科學家來做講座和相互交流。

　　最值得一提的是，和其他一些病人倡導組織不同，他們不是給研究人員一筆錢就不管了，而是積极參与其中，聘請專家，推動研究人員合作而不是互相競爭，盡一切可能給研究提供方便。當年， Arya的一些組織被送來筆者的實驗室做一些生物分析。當我們表示最好有一個健康人來做對照的時候，Loren二話不說，立刻送來了她自己的樣品。

　　所有這些都是在和時間賽跑，因為2003年底，Arya已經失去了控制脖子上肌肉的能力。

　　在他們不懈的努力之下，終於有很多公司開始了SMA的藥物研發。

　　例如，麻省劍橋市的公司Curis拿到了來自SMA Foundation的三年540萬美元的資金，利用其獨特的在試管中培養運動神經元的技術來篩選可能的藥物。

　　2016年底，由百建公司（Biogen）和 Ionis Pharmaceuticals （伊奧尼斯製藥）聯合開發的第一個SMA藥物Spinraza被批准上市。

　　Loren和Dinakar在Spinraza的研發過程中也起到了關鍵的作用。

　　1999年，一位名叫Adrian Krainer的科學家開始研究如何可以通過調整SMN2的蛋白水平來緩解SMA的癥狀。幾乎在同一時間，Ionis Pharmaceuticals 也正在尋找機會來測試他們可以微調蛋白質翻譯的新技術。他們決定合作，用Ionis的技術來微調SMN2的蛋白水平，並且取得了很快的進展。到了2004年，他們遇到了一個問題：能夠用來測試藥物效應的小鼠模型在大半個地球以外的台灣的一個實驗室。

　　Loren親自飛去台灣，把一批小鼠運來了美國。隨之而來的測試結果令人鼓舞：這些小鼠從僅能存活10天到用完藥物以後很多能存活超過一年。

　　但是，像Ionis這樣的小型生物技術公司沒有足夠的資源來完成人體臨床試驗，他們需要和一個大製藥公司合作。於是，在2011年夏天的SMA基金會晚宴上， Loren安排Ionis的高管坐在百建公司的首席醫療官旁邊，最終促進了這兩個公司的聯手。

　　Spinraza的缺點是需要脊髓腔內注射，每個月需要打一針。而且很貴，每個病人第一年的費用大約是75萬美元，隨後是每年37萬5千美元。

　　這次被批准上市的Zolgensma比起Spinraza又改善了很多。它只需要靜脈注射一針，目前的數據看至少2年都有很好的效果。但是，它還是很貴，5年每年支付42萬5美金，是有史以來單價最貴的藥物。

　　還有更多的藥物正在各期臨床試驗中，其中很多是可以口服的藥片。

　　雖然從5歲開始，Arya就不得不坐輪椅，她的手臂上幾乎沒有肌肉，兒科醫生打針只能打在腿上，但現在，她已經是加州某著名大學的大學生。

Arya和父母

　　下面錄像里名叫Oskar來自波蘭的男娃，三個月大的時候被診斷出患有最嚴重的I型SMA，一般活不過兩歲的生日。他加入了諾華公司正在開發的可以口服的SMA藥物LMI070的臨床試驗，2個月以後學會了翻身，2年以後可以很好地抓玩具。

　　相信在不久的將來，這種疾病就會有更多的療法！對於一個做葯的人，能夠看到一個像Oskar一樣的患者因為自己的努力而受益，也就覺得所有的努力都是值得的。

　　《返樸》，致力好科普。國際著名物理學家文小剛與生物學家顏寧聯袂擔任總編，與幾十位學者組成的編委會一起，與你共同求索。關注《返樸》（微信號：fanpu2019）參與更多討論。二次轉載或合作請聯繫fanpu2019@outlook.com。

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