FDA批准脊髓性肌肉萎縮症（SMA）基因療法

健康 05-28

我們先來認識一下朵拉（Tora），一起看起來常人一樣的小女孩。但今年2月，醫生告訴了朵拉父母一個驚天噩耗，朵拉患有一種叫做「脊髓性肌肉萎縮症」（SMA）的罕見疾病。由於肌肉萎縮，朵拉已經失去了對雙腿的控制。很快，她的手臂，她的脖子也會變得無力。「也許等不到慶祝她的2歲生日，朵拉就有可能停止呼吸。

而SMA呢，是一種嚴重的遺傳性神經肌肉疾病。它是由於表達SMN的SMN1基因缺失或失常而導致的。沒有正常工作的SMN1基因，1型SMA嬰兒的運動神經元迅速死亡，肌肉功能逐步喪失，最終導致癱瘓或死亡。大多數1型SMA患者無法活過兩周歲。

不過萬幸的是，近期，諾華（Novartis）公司旗下AveXis公司宣布（AveXis是2018年4月諾華87億美元對的一家基因治療公司），美國FDA批准該公司開發的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovac-xioi）上市，用於治療2歲以下，在兩個編碼運動神經元生存蛋白（SMN）的SMN1等位基因上攜帶突變的脊髓性肌肉萎縮症（SMA）患者。Zolgensma旨在通過一次靜脈輸入基因療法，在體內持續表達運動神經元生存蛋白，治療導致SMA的遺傳根源。這是美國FDA批准的第一款也是目前唯一一款治療SMA的基因療法。Zolgensma是最初由AveXis公司開發的基因療法，它將正常表達SMN蛋白的轉基因裝載在AAV9病毒載體中，並且對轉基因進行了改良，提高它生成SMN蛋白的能力。

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行文至此，我們必須要致敬三位偉大的科學家。菲爾·約翰遜（Phil Johnson），傑瑞·蒙代爾（Jerry Mendell），還有布萊恩·卡斯帕（Brian Kaspar）。

當年的菲爾·約翰遜（Phil Johnson）教授還是附屬全國兒童醫院（Nationwide Children』s Hospital）得兒科主任，附屬全國兒童醫院是一個全美最為知名的兒童醫院之一。

FDA批准脊髓性肌肉萎縮症（SMA）基因療法

菲爾·約翰遜（Phil Johnson）

約翰遜對用腺相關病毒（AAV）將基因遞送入細胞的療法很感興趣，所以就找來俄亥俄州立大學共事的傑瑞·蒙代爾（JerryMendell）教授，開展了第一例兒童疾病的基因治療。

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傑瑞·蒙代爾（JerryMendell）

但好景不長，就在試驗開展的2周後，遠在賓夕法尼亞大學的一場基因療法臨床試驗出現了嚴重的醫療事故，一名18歲的少年不幸去世。很快，美國FDA宣布在調查清原因之前，終止全國範圍內的所有基因療法試驗。約翰遜也迫於壓力，無奈的終止了試驗。

但在約翰遜並沒有放棄，在他好幾年的堅持和遊說下，全國兒童醫院的基因療法中心卻得以繼續運營。讓他獲勝的理由是，讓18歲少年不幸去世的是腺病毒，並不是自己臨床試驗中使用的腺相關病毒（AAV），這兩種是完全不一樣的病毒。

約翰遜為AAV的臨床研究立下了汗馬功勞。後來約翰遜離開了全國兒童醫院，前往基因療法的另一個中心——費城兒童醫院。而傑瑞·蒙代爾（Jerry Mendell）教授則接下來大旗，繼續AAV的研究。

傑瑞·蒙代爾（Jerry Mendell）找到了另外一位關鍵人數，布萊恩·卡斯帕（Brian Kaspar）教授，索爾克研究所（Salk Institute）邀請來的藥物遞送專家，他的大部分工作旨在回答一個問題——如何讓藥物穿越「血腦屏障」，進入大腦。最終，卡斯帕發現一種叫做AAV9的腺相關病毒成功地穿越了血腦屏障。在整個中樞神經系統里，到處可以看到它們的影子。卡斯帕也在《Nature Biotechnology》上介紹了這一使用AAV9穿越血腦屏障的方法。

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