Blood：華法林或損害造血功能！科學家發現華法林可能改變骨髓微環境，與老年人骨髓增生異常綜合征的風險增加有關 | 科學大發現
華法林是世界上使用最廣泛的口服抗凝劑，被數千萬人用來預防血栓。毫無疑問，作為一款傳奇的藥物，華法林為人類的健康事業立下了汗馬功勞。
但是，最近德國科學家Daniela S. Krause領導的團隊卻發現，華法林可能會增加老年人患骨髓增生異常綜合征（MDS）的風險。而MDS有很高的風險向急性髓系白血病(AML)轉化[1]。
研究人員通過小鼠實驗證實，華法林會抑制骨髓中多種蛋白的功能，破壞造血作用，且還會損害人類的造血幹細胞，減弱其移植能力。相關論文發表在著名學術期刊《血液》上[2]，論文的第一作者是Divij Verma。
此外，他們還對超過50萬人進行流行病學調查發現，患MDS的人使用華法林的比例，遠高於未患MDS的人使用華法林的比例，差距達到150%，而新型口服抗凝劑與MDS的關係則不是很明顯。這兩個研究暗示，華法林的使用可能與MDS的發病風險升高有關，進而增加白血病的風險。（目前這項隊列研究的結果還未正式發表）
Daniela S. Krause博士
血液對人體的重要性不言而喻。血管遍布全身，又極易破損，造成血液流失。為了防止血液流失，人體進化出了兩套凝血系統。
第一套凝血系統與血小板有關，當血管破損時，血小板會被激活，與其他血細胞一道形成凝血塊，防止出血。第二種凝血系統則是由血漿中的凝血因子組成，能引發「凝血瀑布」，形成凝血塊，同樣可以防止出血[2]。
不過，凡事有利必有弊，血小板常會因過度激活，在動脈血管中形成血栓，引發中風、冠心病、肺栓塞等疾病[3]。而凝血因子則易在靜脈系統和心臟心房形成血栓，造成房顫和靜脈血栓[4]。
血小板引起的血栓，常用阿司匹林等抗血小板藥物來預防和治療。而凝血因子引起的血栓，則需要用到抗凝血藥物了，其中使用最廣泛的抗凝血藥物就是華法林。
華法林是一種維生素K拮抗劑，能抑制維生素K環氧化物還原酶的活性，阻止依賴於維生素K的凝血因子的合成，防止血栓形成[4]。
維生素K與凝血因子的關係.......
（圖片來自yaboor.com）
華法林最初被當做一種滅鼠藥來使用，1951年，一位對生活失望的美國大兵想用華法林自殺時，卻讓臨床科學家意外發現了其抗凝血作用，由此，開啟了華法林作為抗凝藥物的光輝歷史。（華法林的歷史可見：抗凝傳奇華法林 | Dr.Why醫學志）
但是，作為一種抗凝藥物，華法林不可避免地會破壞人體的止血功能，因此，出血是華法林常見的副作用。在隨後的時間裡，人們發現華法林的副作用不只限於出血，其還被發現會引起骨質疏鬆症、紫趾綜合征、鈣化等少見的併發症。
人們在研究華法林副作用的過程中還發現，作為維生素K拮抗劑，華法林會破壞很多蛋白的功能，包括多種凝血因子、蛋白C、蛋白S、骨鈣蛋白、骨膜蛋白等維生素K依賴的蛋白，而這些蛋白很多都與骨髓里的造血作用有關[2]。
曾經的華法林（圖片來自drugsdb.com）
Krause博士懷疑，華法林可能會改變骨髓環境，破壞造血作用。
於是，他的團隊在小鼠中進行了檢測。不出意外，他們發現華法林降低了小鼠白細胞和單核細胞的數量，並且使造血幹細胞和祖細胞（HPSC）的集落形成能力足足減弱了7.6倍！而給小鼠補充維生素K後，其造血功能便有了一定程度的恢復。
華法林使移植失敗的造血幹細胞的增多
研究人員還發現，華法林會減少骨髓中巨噬細胞的數量，並破壞其生理功能。而巨噬細胞在骨髓中會幫助造血幹細胞休眠，維持造血作用的平衡。隨後，他們通過實驗證實，華法林會抑制骨膜蛋白與HPSC上整合素β3的結合，進而抑制其下游pAKT信號通路的激活，影響到細胞周期。
這些證據表明華法林確實會破壞小鼠的造血作用。那其在人體中的影響又如何呢？
研究人員檢測發現，與不服用華法林的人相比，長期服用華法林的人，白細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞數量要明顯減少，雖然並沒有超出正常範圍。而使用新型口服抗凝劑（NOAC）人，情況則要好不少。
此外，當分別將使用華法林或NOAC的患者的造血幹細胞，移植到免疫缺陷的小鼠上後，發現來自服用華法林患者的造血幹細胞，存活率更低。這些證據都表明，華法林可能會破壞人類的造血作用，而這可能增加骨髓增生異常綜合征（MDS）的風險。
MDS（圖片來自yashodahospitals.com）
於是，研究人員在大規模人群中進行了調查。他們對5464258名70-79歲的老年人進行調查發現，患MDS的人，使用華法林的比例為14.66%；未患MDS的人使用華法林的比例為5.76%，經多因素調整後，風險比為2.49。與此同時，在他們的研究中，NOAC的使用情況與MDS發病率的相關性，則不是非常明顯，這個比例分別為4.74% 和3.29 %。
更詳細的結果，研究者們還未公開，他們表示會在未來的文章中發布。
當然，需要指出的是，MDS的發病率並不是很高，為每10萬人中2.4~12人，在老年人中會相對高一些[6]。所以，對於目前正在服用華法林的人，我們建議您不要私自停用該葯，而應去徵詢醫生的建議。
不過，考慮到我國MDS發病率不斷上升的現實，這個問題有必要引起足夠的關注。希望後續能有更深入的研究，以便更好地指導患者用藥。
編輯神叨叨
頭圖來自news.mit.edu
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參考文獻：
[1] 《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019年版)》
[2] Verma D, Kumar R, Pereira R S, et al. Vitamin K-antagonism impairs the bone marrow microenvironment and hematopoiesis[J]. Blood, 2019: blood. 2018874214.
[3] Heemskerk J W M, Bevers E M, Lindhout T. Platelet activation and blood coagulation[J]. Thrombosis and haemostasis, 2002, 88(08): 186-193.
[4] Wolberg A S, Meng Z H, Monroe III D M, et al. A systematic evaluation of the effect of temperature on coagulation enzyme activity and platelet function[J]. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 2004, 56(6): 1221-1228.
[5]Baglin T P, Keeling D M, Watson H G, et al. Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): –2005 update[J]. British journal of haematology, 2006, 132(3): 277-285.
[6] 唐琳潔. 地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的療效觀察[J]. 人人健康, 2018(14).
本文作者 | 低溫藝術家
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