抗肺動脈高壓候選新葯TPN171進入II期臨床研究

近日，中國科學院上海藥物研究所沈敬山、蔣華良、朱維良、許葉春和阿吉艾克拜爾·艾薩研究團隊在美國化學會期刊Journal of Medicinal Chemistry上發表了題為Pharmacokinetics-Driven Optimization of 4(3H)-Pyrimidinones as Phosphodiesteras Type 5 Inhibitors Leading to TPN171, a Clinical Candidate for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension的封面文章。文章報道了研究人員從肺動脈高壓（PAH）治療的臨床需求出發，經過以葯代動力學性質優化為導向的精細「結構微調」，最終發現並確定候選藥物TPN171的過程。

PAH是一類肺血管疾病，其主要病理生理學特徵是靜息狀態下肺動脈壓力升高，患者由於缺氧導致嘴唇呈現藍紫色，故稱「藍嘴唇」。如不積極治療，大部分患者會在2至3年內死於右心衰竭，因此該疾病也被稱為「心血管系統的惡性腫瘤」。據西方國家流行病學統計，PAH發病率和患病率分別為5-10/百萬人年和15-60/百萬，約半數為特發性肺動脈高壓、遺傳性PAH或藥物相關PAH。在歐美國家PAH屬於罕見病，在我國特發性肺動脈高壓列入了第一批罕見病目錄。

PDE5抑製劑為口服一線抗PAH治療藥物，且其與內皮素受體拮抗劑的聯合用藥是應用最廣泛的PAH藥物治療方案，但是國內尚未有PDE5抑製劑被批准用於PAH的治療，而國外已經批准上市用於PAH治療的PDE5抑製劑西地那非和他達拉非存在選擇性不好而導致的臨床副作用及葯代性質不佳等缺陷。由於PAH是一種嚴重的慢性疾病，患者需要長期按時服用藥物，亟須開發副作用更小且可以口服每天一次的新一代PDE5抑製劑藥物，以改善患者的用藥依從性。

長期以來，中藥和民族葯為當今生命科學和醫學發展提供了取之不盡、用之不竭的創新源泉。TPN171研究團隊從上海藥物所傳統中藥與天然產物化學的歷史積澱中獲取創新靈感，在中藥淫羊藿的提取物中發現了具有較高磷酸二酯酶（PDE5）抑制活性的黃酮類化合物1，並以此天然產物為先導結構，通過對B環和C環進行骨架躍遷和結構優化後，得到了先導化合物2，其對PDE6的選擇性更高（比西地那非高100倍以上）。

隨後，結合結構生物學、計算化學的數據解析與合理設計，對嘧啶酮環5位和6位的取代基團、苯環2位和5位取代基團進行了詳細的研究，發現一系列具有較強PDE5抑制活性的單環嘧啶酮類化合物，其中3相對於PDE6和PDE11表現出了較好的選擇性。在此過程中，團隊成員對嘧啶酮5位鹵素原子與蛋白氨基酸殘基及其周圍水分子之間的相互作用進行了深入的理論模擬與結構生物學研究，證明了鹵鍵作為一種與氫鍵類似的分子間作用力可用於藥物分子設計與結構優化。

然而，化合物3在大鼠體內半衰期僅為1.29小時，預計不能滿足一天服藥一次的要求。TPN171研究團隊開始了以改善藥物代謝動力學性質為目的的結構優化工作。計算化學及結構生物學研究發現化合物3的PDE5抑制活性主要與結構中的嘧啶酮聯苯結構相關，而1-甲基-4-磺醯基哌嗪結構伸向結合口袋外，與周圍的氨基酸殘基的相互作用很弱。為了優化藥物代謝動力學性質，研究團隊將結構優化的重點集中於磺醯基哌嗪結構，以盡量減少結構優化對活性的影響。在評價了不同取代基團對化合物活性、PDE5/PDE6選擇性、肝微粒體代謝穩定性及動物體內藥效的影響後，最終確定了TPN171作為候選藥物。

TPN171在體外活性測試中表現出了比西地那非和他達拉非更強的PDE5抑制活性（IC50=0.62nM），相對於PDE6（與視覺副作用相關）的選擇性達到32倍，優於西地那非（8倍），相對於PDE11選擇性達到1610倍，顯著優於他達拉非（9倍）。在大鼠PK研究中，TPN171的代謝性質（PO，t1/2=2.82h）要優於西地那非（PO，t1/2=0.65h），在犬中TPN171的t1/2達到4.89h，表現出較好的葯代動力學性質。口服TPN171可顯著降低野百合鹼誘導的PAH大鼠的平均肺動脈壓（mPAP），藥效劑量明顯低於西地那非。

TPN171已在12個國家/地區申請專利，並獲得中、歐、美、日等8個國家/地區授權。該葯被評為2016年度中科院科技成果轉化亮點工作。TPN171的研發過程中還得到上海藥物所藥物安全評價研究中心研究員任進、藥物代謝中心研究員鍾大放和陳笑艷、浙江大學藥學院教授楊波等課題組的大力支持，以及上海特化醫藥科技有限公司的大力支持。

TPN171已經完成在健康志願者中的I期臨床研究，結果表明TPN171安全性及耐受性良好，葯代性質也滿足每日口服一次的臨床需求。目前上海藥物所正在與合作企業蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司全力推進TPN171在PAH患者中的II、III期臨床試驗。

TPN171論文入選Journal of Medicinal Chemistry 雜誌封面

TPN171可顯著降低PAH大鼠的平均肺動脈壓

來源：中國科學院上海藥物研究所

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