Cell Reports：清華大學張林琦團隊解析艾滋病病毒適應新宿主和免疫逃逸的分子機制

2019年5月28日，清華大學醫學院張林琦教授課題組在國際期刊Cell Reports《細胞快報》在線發表題為A single substitutionin gp41 modulates the neutralization profile of SHIV during in vivo adaptation（艾滋病病毒表面蛋白單點氨基酸突變調節中和抗體敏感性）的研究論文。首次從中國流行的艾滋病病毒中挑選構象「開放」的表面蛋白，構建猴人雜合艾滋病病毒SHIV，利用恆河猴模型開展SHIV在適應新宿主過程中的病毒變異、生物學活性和免疫逃逸機制研究。

艾滋病（AIDS）是威脅人類健康的重大傳染性疾病之一，儘管世界各地投入大量的人力和物力，但至今仍無有效的疫苗和根治的手段。艾滋病病毒（Human Immunodeficiency virus, HIV）是引發AIDS的主要病原，HIV-1包膜糖蛋白(Env)是進入細胞的關鍵鑰匙，也是人體抗體反應和疫苗研發的重要靶標，在介導病毒進入和逃避抗體中和之間保持著微妙的平衡。如何在這兩種相互矛盾的作用中調整其結構，使其有效傳播和適應新宿主是本研究的重點科學問題。

研究發現，病毒為了適應新宿主，其表面蛋白Env產生大量突變，並從「開放」構象快速轉變為「閉合」構象，從而達到提高感染效率和免疫逃逸的雙重目的。研究團隊通過病毒基因組學、定點單氨基酸突變、入侵細胞能力、中和抗體敏感性和結構生物學等系統研究，發現表面蛋白gp41 HR2區域中E658K單點氨基酸突變對病毒適應新宿主和免疫逃逸起到關鍵作用，對多種亞型病毒有著類似的效應。

圖註：gp41 HR2區域中E658K氨基酸單點突變對HIV-1膜蛋白結構、中和敏感性、感染能力的調控以及對免疫原設計的幫助

本研究解析了艾滋病病毒表面蛋白在適應新宿主過程中高速突變的分子基礎和生物學意義，為基於艾滋病病毒表面蛋白的疫苗設計和藥物研發提供了重要的參考和借鑒。此次發現單個氨基酸突變可以導致表面蛋白從「開放」快速轉變為「閉合」構象，進而達到提高感染效率和免疫逃逸的雙重目的，為我們深入理解表面蛋白結構和功能的可塑性和多變性，為設計以表面蛋白為靶點的疫苗設計提供的重要的信息。

本研究受到國家自然科學基金、國家科技重大專項、蓋茨基金中國大挑戰項目等資助。研究由清華大學醫學院張林琦教授團隊主持，美國國立衛生研究院疫苗研究中心周同慶研究員參與合作。清華大學醫學院博士生王茜和洛克菲勒大學何大一教授實驗室的劉立鴻博士為本文的共同第一作者，張林琦教授為通訊作者。

SUMMARY

The HIV-1 envelope glycoprotein (Env) maintains a delicate balance between mediating viral entry and escaping antibody neutralization. Adaptation during transmission of neutralization-sensitive Envs with an 「open」 conformation remains poorly understood. By passaging a replication-competent simian-human immunodeficiency virus carrying a highly neutralization-sensitive Env (SHIVCNE40) in rhesusmacaques, we show that SHIVCNE40 develops enhanced replication kinetics associated with neutralization resistance against antibodies and autologous serum. A gp41 substitution, E658K, functions as the major determinant for these properties. Structural modeling and functional verification indicate that the substitution disrupts an intermolecular salt bridge with the neighboring protomer, thereby promoting fusion and facilitating immune evasion. This effect is applicable across diverse HIV-1 subtypes. Our results highlight the critical role of gp41in shaping the neutralization profile and the overall conformation of Envduring viral adaptation. The unique intermolecular salt bridge could potentially be utilized for rational vaccine design involving more stable HIV-1 envelope trimers.

1.Qian Wang, Lihong Liu, Wuze Ren, Agegnehu Gettie, Hua Wang, Qingtai Liang, Xuanling Shi, David C. Montefiori, Tongqing Zhou, Linqi Zhang.A Single Substitution in gp41 Modulates the Neutralization Profile of SHIV during In Vivo Adaptation.Cell Reports，2019,27(9): 2593-2607.e5.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.04.108

2.清華大學醫學院：清華大學醫學院張林琦課題組解析艾滋病病毒適應新宿主和免疫逃逸的分子機制

本期編輯：Annabella

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