尋找選擇性抗病毒藥物的50年

導 讀

過去50年(1968-2018)，對選擇性抗病毒藥物的研究主要集中在抗DNA病毒(HSV、VZV、CMV、HBV)和抗逆轉錄病毒（HIV）化合物上。為治療HSV感染，設計了阿昔洛韋氨基醯基酯，在治療HSV和VZV感染中，伐昔洛韋成為阿昔洛韋的替代品，但BVDU（Brivudin）在治療VZV感染的上市化合物中仍是最有效的。在治療HIV感染方面，已銷售了10種以替諾福韋為基礎的藥物組合，而富馬酸替諾福韋(TDF)和替諾福韋艾拉酚胺(TAF)也被證明對治療HBV感染是有效的。作為抗HIV藥物研究的副產品，CXCR4拮抗劑AMD-3100被發現其作為幹細胞動員劑用於治療某些血液性惡性疾病是很有效果的。抗病毒藥物的研發過程並不是一帆風順，只有對化合物構效關係與作用機理進行深入研究，通過對先導物進行結構修飾，才能獲得效果更好、副作用更小的藥物。

近日，國際著名病毒學專家Erik De Clercq教授（比利時Leuven大學醫學院微生物與免疫學研究所）在藥物化學頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry上發表評述文章，回顧了這五十多年來有關抗病毒化合物研究的科研經歷，討論了部分經典抗病毒藥物的「前世今生」，對藥物化學的發展提出了新的思考。

文章討論了包括干擾素誘導劑、Suramin、DHPA、BVDU、阿昔洛韋氨基醯基酯、無環核苷膦酸鹽(ANPs)、司他夫定、核苷類逆轉錄酶抑製劑、CXCR拮抗劑在內的多種經典抗病毒藥物，本文簡單介紹其中治療HSV感染的阿昔韋洛和治療HIV感染的替諾福韋二代兩種藥物。

阿昔洛韋（ACV）

阿昔洛韋是第一種用於系統性治療(皰疹)病毒感染的抗病毒藥物（其實Vidarabine(ara-A)是第一種用於系統治療VZV感染的藥物，但其並不是特異性的抗病毒化合物）。然而，阿昔洛韋存在兩個問題：第一，口服途徑不能充分利用阿昔洛韋；其次，阿昔洛韋在水中的溶解度不大(儘管比維他拉濱更難溶於水)。為了克服第二個問題，研發了阿昔洛韋的氨基醯基(即甘氨醯和丙二醯)酯。而甘氨醯阿昔洛韋作為滴眼液在治療皰疹性眼感染(即角膜炎)比眼膏更有優勢。然而，最重要的優點是阿昔洛韋氨基醯基酯，特別是纈氨酸酯Valacyclovir，表現出比母體化合物更好的口服生物利用度。Valacyclovir最終將取代阿昔洛韋(後者在1995年被證明是通用的)，用於HSV和VZV感染的口腔治療。

阿昔洛韋上市時，與當時已知的抗病毒藥物相比，它的主要特點是它被認為是第一種抗HSV感染的選擇性抗病毒藥物（基於HSV編碼的胸苷激酶特異性識別和磷酸化）。

替諾福韋艾拉酚胺（TAF）

從2015年開始，已逐漸使用替諾福韋的另一種前葯--替諾福韋艾拉酚胺TAF代替富馬酸替諾福韋二吡呋酯TDF，該化合物已被證明優先被淋巴細胞和幹細胞所吸收。因此，TDF在2016年已被Vemlidy所替代用來治療HIV和HBV感染（美國於2016年11月10日批准，在日本於2016年12月19日批准，歐盟於2017年1月11日批准）。

elvitegrar、cobicistat、emtritabine和TDF的組合藥物被Genvoya(TAF、emtritabine、elvitegrar和cobicistat的組合)所取代，用於HIV感染治療(美國於2015年11月5日批准，歐盟於2015年11月23日批准）。

隨後，在2016年4月4日(美國)和2016年4月25日(歐盟)批准了Descovy(TAF和emtritabine組合)。

Odefsey(TAF、emtritabine和rilpivirine的組合)於2016年3月1日(美國)和2016年4月29日(歐盟)被批准。

Biktarvy(TAF、emtritabine和bitegrar的組合)分別於2018年2月7日(美國)和2018年4月27日(歐盟)被批准。

Symtuza(TAF、Emtritabine、Darunavir和Cobicistat組合)分別於2017年9月26日(歐盟)和2018年7月17日(美國)被批准。

以上藥物全都用於治療HIV感染。在目前基於TAF的藥物組合中，已經有一系列抗HIV治療藥物(如上圖所示)上市，它們基本滿足了艾滋病感染最佳治療的要求。每天一粒口服藥丸，既有效又安全、耐受性強，而且幾乎沒有耐藥性。

以TDF或TAF為基礎的藥物組合療法在治療艾滋病毒感染方面的應用，使人想起半個世紀以來所遵循的治療結核病（TB）的策略，即異煙肼、利福平、吡嗪醯胺(和乙胺丁醇)的聯合治療。它們的目的是相同的：

(1)減少個別藥物劑量，以便最大限度地提高劑量耐受性；

(2)刺激與不同分子靶點相互作用的化合物之間的協同作用；

(3)將耐藥性發展的風險降至最低。

總 結

文章綜述的化合物已被批准用於治療HSV感染(valacyclovir)、VZV感染(BVDU)、CMV感染(cidofovir)、乙肝病毒感染(adfovir dipivoxil,TDF,TAF)和HIV感染(stavudine,TDF,TAF)。對於治療HIV感染，TDF和TAF都已被用於很多藥物組合中。聯合使用TDF和恩曲他濱emtricitabine是唯一被批准用於預防HIV感染的「化學物質」。此外，plerixafor(AMD 3100)已被批准為非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤(MM)自體移植的幹細胞動員劑，rabacfosadine用於治療犬的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b00175

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！