科學家發現舊藥物具有抗衰老的潛力

目前正在進行臨床試驗，以測試作為免疫抑製劑的雷帕黴素是否也能治療癌症和神經變性。科學家們也有興趣探索它的抗衰老特性。

雷帕黴素的名字來源於拉帕努伊，這是復活島的本土化名稱。20世紀60年代，科學家們前往該島尋找新的抗菌藥物。他們發現島上的土壤里有細菌含有一種具有顯著抗真菌、免疫抑制和抗腫瘤作用的化合物。

多年來，科學家一直認為雷帕黴素通過阻斷雷帕黴素的機械靶點(MTOR)發揮其大部分作用。然而，他們也懷疑這種藥物可能不僅僅是通過這種細胞信號通路起作用。

現在，通過發現雷帕黴素的第二個細胞靶點，最近的一項研究對該藥物作為神經保護劑、抗衰老劑的潛力提供了有價值的見解。

第二個靶點是一種稱為瞬時受體電位粘蛋白1(TRPML 1)的蛋白質。以TRML 1為目標似乎會刺激回收過程，阻止細胞被廢物和錯誤的蛋白質堵塞。

細胞中錯誤蛋白質的積累是衰老的一個特徵。它也是阿爾茨海默氏症、帕金森氏症和其他神經退行性疾病的標誌。

這項研究是由安娜堡密歇根大學和中國浙江工業大學的研究人員完成的。他們在最近的一次調查中報告了他們的發現PLOS生物學紙。

主要研究人員是徐浩興，他負責管理密歇根大學分子、細胞和發育生物學系的一個實驗室。

「雷帕黴素新靶標的確定為研發下一代雷帕黴素提供了一個洞察力，這將對神經退行性疾病有更具體的影響，」在徐的實驗室工作的聯合研究作者魏晨說。

雷帕黴素和自噬

自從雷帕黴素被發現以來，它作為免疫抑製劑的各種用途已經從防止器官移植的免疫排斥擴展到支撐冠狀動脈開放的支架塗層。

美國食品和藥物管理局(FDA)也批准了幾種雷帕黴素衍生物，即「雷帕黴素」，用於臨床試驗，以評估其靶向性的有效性。癌細胞和治療神經退行性疾病。此外，對哺乳動物、蒼蠅和其他有機體的研究表明，雷帕黴素可以延長壽命。

雷帕黴素阻斷mTOR後，細胞生長停止。這就是為什麼藥物開發人員對其作為抗癌藥物的潛力感興趣，因為細胞的不受控制的生長是癌症的主要特徵。

然而，阻斷mTOR也會引起自噬。自噬是另一個細胞過程，它清除並回收損壞的細胞成分和蛋白質，這些成分和蛋白質形狀不對，不能正常工作。

自噬依賴於被稱為溶酶體的細胞回收室來將廢料分解成分子構建塊，細胞可以再次使用。

「溶酶體的主要功能是保持細胞的健康狀態，因為它會降解細胞內的有害物質，」研究的聯合作者張曉麗解釋說，他也在徐的實驗室工作。

「期間應力「條件，」她補充說，「自噬會導致[.]細胞通過降解功能失調的成分而存活，並提供細胞的組成部分，如氨基酸和脂類。「

TRML 1和溶酶體

TRML 1是一種位於溶酶體表面的蛋白質，作為一種通道鈣離子。它傳遞控制溶酶體功能的信號。

研究小組使用了「溶酶體膜片鉗」來研究TRML 1的作用。這種高度精密的技術使研究人員能夠觀察通道的運行情況。研究小組在他們的研究中使用了哺乳動物和人類細胞的培養。

利用膜片鉗技術，研究小組可以證明雷帕黴素能夠獨立於mTOR打開細胞溶酶體中的TRML 1通道。無論mTOR是活動的還是非活動的，效果都是一樣的。

研究人員還發現，雷帕黴素不能在缺乏TRML 1的細胞中觸發自噬。這表明雷帕黴素需要TRPML 1來增強自噬。

作者的結論是，「將TRML 1作為一個額外的[雷帕黴素]靶標，而不依賴於mTOR，可能會使人們更好地理解[雷帕黴素]對細胞清除的影響。」

「我們認為溶酶體TRPML 1可能對雷帕黴素的神經保護和抗衰老作用有很大貢獻，」Chen說。

"如果沒有這個通道，你就會出現神經退化。如果你刺激通道，那就是抗神經退化。「

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