大數據研究，糖尿病、早產和腸炎與微生物的關係浮出水面

史無前例！迄今最大規模最全面的微生物與人類疾病研究數據發布，糖尿病、早產和腸炎與微生物的關係浮出水面

開始於2014年的iHMP，全名叫做綜合人類微生物組計劃，重點關注微生物與三類疾病：懷孕和早產、炎症性腸病以及前驅糖尿病的關係，有4篇研究分別發表在了今天的《自然·醫學》和《自然》雜誌上。

截圖

HMP是由美國國立衛生研究院（NIH）在2007年的時候發起的，HMP聯盟的成員包含全世界45個頂級的科研院所。在第一階段，研究人員們聚焦健康人的鼻腔，口腔，皮膚，胃腸道和泌尿生殖道5大部位，從不同的角度描述了其中微生物組成的特點，還開發了新的研究技術和計算分析工具，建立了資源庫。

這些研究也為iHMP奠定了基礎，它之所以叫做「綜合」人類微生物組計劃，就是不再像第一階段一樣，把重點放在「組成」上，而是探索了微生物和宿主之間的相互作用，包括免疫、代謝和分子的動態變化，讓我們對微生物和疾病的關係能夠有更立體、更全面的認識。

嗶嗶了這麼多，接下來，就讓奇點糕詳細地來介紹一下研究人員們到底發現了什麼吧~

炎症性腸病

炎症性腸病（IBD）是一類自身免疫疾病，主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，全世界有數百萬人受到IBD的困擾。IBD一直被認為是個「西方病」，在經濟欠發達地區不太常見，不過近20年來，亞洲地區，尤其是我國的發病率和發病人數也在快速上升。預計到2025年，就能追平西方國家了[1]。

在iHMP中，研究人員對132名患者進行了為期一年的研究，收集他們的糞便、組織和血液樣本，最頻繁的頻率大概是每兩周一次，攢了一年，收集了2965個樣本。從這些樣本里分析了患者微生物的基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組和病毒組，還有患者自身的外顯子組、表觀基因組、轉錄組和血清學特徵[2]。

患者的取樣流程和多組學分析項目

總體來說，IBD患者的代謝物多樣性不高，與腸道微生物多樣性的觀察結果相似，可能是因為營養吸收不良、腸道內水分或血液含量增加，或是患者攝入的食物在腸道中停留時間短。尤其值得注意的是，IBD患者腸道中泛酸和煙酸（維生素B5和B3）非常低，它們是與脂質代謝有關的輔助因子，而且煙酸還有抗炎、抗細胞凋亡的功能。

整體上，患者的腸道微生物失調伴隨多樣性的降低和短鏈脂肪酸等有益代謝產物的減少。克羅恩病患者存在包括Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia hominis在內的專性厭氧菌的減少，以及以大腸桿菌為代表的兼性厭氧菌的富集。Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae和R. gnavus在IBD患者失調的腸道微生物組中都有所增加。

另外，研究人員還觀察到了一些從前沒有被發現的差異，例如醯基肉鹼水平在IBD患者中大幅升高，它們中也有不少是抗炎物質。

IBD患者相對健康人來說，腸道微生物組的穩定性要低不少，有時候只需要幾周，微生物的組成就「面目全非」了，這在健康人中是極罕見的。

在腸道炎症部位，研究人員鑒定出了305-920個與健康人有差異表達的基因，它們與一些微生物的基因存在直接的相互作用，影響細菌細胞結構的完整性、細菌的生長、細菌生活的微環境和細菌的營養攝取。

不同組分之間複雜的相互作用

這些發現在闡明IBD的機制和藥物的研發方面都能夠起到重要作用。

前驅糖尿病

2型糖尿病在全球有超過4億的患者，前驅糖尿病或高血糖症是2型糖尿病的「前身」，有高達70%的前驅糖尿病患者最終會發展為正式的2型糖尿病。

研究人員在106名健康人和前驅糖尿病患者中進行了長達4年的研究，大約每3個月採集一次血液樣本和鼻腔、腸道微生物樣本，再結合他們的血紅蛋白A1C（HbA1C）、空腹血糖、葡萄糖耐量和胰島素抵抗情況進行了綜合分析[3]。

他們發現，胰島素抵抗與較高的炎症水平和脂質代謝的改變有關，一些長鏈和多不飽和脂肪酸參與其中。影響胰島素抵抗/胰島素敏感性的微生物包括Blautia、Odoribacter、Oscillibacter和Pseudoflavonifracter這幾個屬，代謝產物則包括吲哚乳酸和馬尿酸。

胰島素抵抗（IR）和胰島素敏感（IS）人群與腸道微生物之間的關聯相差很大

呼吸道病毒感染和體重變化會引起上千個特殊分子以及腸道微生物的變化，而胰島素抵抗患者和健康的，對胰島素敏感的人對這種變化的響應截然不同。比如說，在呼吸道病毒感染期間，胰島素抵抗患者炎症反應延遲並且減弱，但腸道微生物變化明顯。相應的，鼻腔微生物的變化就很小，而胰島素敏感的人鼻腔微生物的丰度和多樣性都會顯著減少。

研究人員鑒定出了數百種在前驅糖尿病發展為2型糖尿病過程中發生變化的分子，可以解釋2型糖尿病的發病機制，也可以用作早期篩查。

懷孕與早產

在懷孕期間，母親的陰道微生物組成會發生改變，4種乳酸桿菌屬的細菌會顯著增多（L. crispatus、L. iners、L. gasseri和L. jensenii）。不過，陰道微生物組成的改變很大程度上受到種族的影響，歐洲血統的女性，孕婦與非孕婦的組成差異很小，而非洲女性差異最為明顯，但有意思的是，非洲女性的陰道微生物多樣性始終高於其他族裔[4]。

a：懷孕（上）和非懷孕（下）女性的陰道微生物丰度

b：全部女性以及非洲、歐洲和西班牙血統的懷孕和非懷孕女性的陰道微生物丰度

在懷孕期間，陰道微生物組的代謝能力減弱，有17個代謝途徑都變得不那麼活躍了，這些變化普遍發生在孕期的前3個月。

這些變化主要是對於足月生產的孕婦，至於早產的孕婦，她們陰道中的L. crispatus水平降低，細菌性陰道炎相關細菌1（BVAB1）、Sneathia amnii、TM7-H1細菌、一組普雷沃氏菌和另外9個分類單位（taxa）細菌水平的升高[5]。它們的升高與促炎因子的水平升高有關，也與維生素D缺乏有關，這一點表明陰道微生物可能介導了維生素D缺乏與早產之間的關聯。

與足月生產（左）和早產（右）有關的陰道微生物

早產也同樣是個全世界性的問題，每年在不足37周早產的大約有1500萬例[6]，是全世界新生兒死亡的第二大原因。早產的原因很複雜，這些微生物、細胞因子和代謝產物的變化都可能作為關鍵的生物標誌物，再結合臨床表現，研究人員能夠開發出針對特定種族女性的早產風險評估演算法，預測並且進行適當的干預。

根據統計，在過去的10年里，有超過17億美元的資金用於人類微生物組的研究。與投入相比，目前，基於人類微生物組研究的產品，包括用於診斷、治療等不同目的，它們的價值大約在2.75億至4億美元之間，到2024年這一數字預計將增長到7.5億至19億美元之間，是一個非常大的市場[7]。

這次研究結果的發布雖然很重要，但人類微生物組的研究還遠遠沒有達到真正的高潮，我們離摸清微生物與疾病的真正關係還有不小的距離。

圖片來源：pixabay.com

HMP的前協調員Lita Proctor在評論文章[7]中提出了未來10年，微生物組研究的兩條戰線。一是數據的標準化，有了標準，研究的結果才能具有更高的可重複性，尤其是多組學介入微生物研究後，研究人員擁有了海量的可參考數據，單說HMP兩個階段的研究，就產生了42TB的數據，它們如何更好地幫助研究人員？數據的標準化是必需的。

另一個就是國際協作，人種、地理環境和生活及飲食習慣的差異，都會對微生物產生不小的影響，有了數據的共享和對比，我們才能對微生物與疾病的關係認識得更加準確和深刻。

至此，歷時12年的HMP的兩個階段都結束了，不過，包括我國在內的一些國家開展的微生物組計劃還在進行中，我們和微生物，還會有更多更精彩的故事。

參考資料：

[1] Kaplan G G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2015, 12(12): 720-727.

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1237-9

[3] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x

[4] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0465-8

[5] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0450-2

[6] Blencowe H, Cousens S, Oestergaard M Z, et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications[J]. The lancet, 2012, 379(9832): 2162-2172.

[7] https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0

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