中風治療新篇章-抑制細胞鐵死亡

鐵死亡（ferroptosis）是2012年Dixon發現的一種的鐵依賴性的程序性細胞死亡形式，在形態學、生化、基因水平上不同於凋亡、自噬、焦亡等已知的細胞死亡形式。鐵死亡可由癌症中的氧化應激、植物熱應激以及出血性中風觸發，目前對於鐵死亡相關的信號調節網路所知甚少。該研究發現神經元通過誘導硒蛋白（包括谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4））對鐵死亡相關刺激做出反應。硒（Se）可在鐵死亡過程中增強GPX4和其它基因的轉錄，通過共激活轉錄因子TFAP2c和Sp1來保護神經元，在中風的營養和治療中有重要意義。

腦出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）是一種中風亞型，往往由高血壓、大腦澱粉樣血管病、動靜脈畸形和抗凝血劑的使用等因素引起。儘管腦出血發病率和致死率都很高，目前依然沒有有效的治療手段。而關注的重點在於降低腦中風後的繼發損害。繼發損害，如神經元死亡，發生在初次出血後的數小時至數天，並可由溶血產生的血紅蛋白和富含鐵的氧化形式的亞鐵血紅素引起。

近期研究證實腦出血後繼發細胞死亡並非由鐵催化的氧化劑對一些大分子的隨機破壞引起，而是由一種非凋亡的程序性細胞死亡-鐵死亡引起。鐵死亡由一些脂質的過氧化產物誘發，可被選擇性脂質過氧化抑製劑（如ferrostatin）阻斷。此前研究表明，除了在腦出血中的作用，鐵死亡還與腫瘤抑制、缺血-再灌注損傷、創傷性腦損傷、帕金森氏病、植物熱應激等有關。

在大腦皮質神經元中，鐵死亡引起轉錄激活因子4(ATF4)的轉錄激活，以及與細胞死亡相關基因（如CHOP、TRIB3、CHAC1）的表達上調。體外實驗中，生殖系缺失ATF4基因的神經元可抵抗同型半胱氨酸（homocysteic acid，HCA）誘導的鐵死亡，轉入野生型ATF4後可恢復對鐵死亡的敏感性，如果轉入DNA結合區突變的ATF4則不能恢復敏感性。後續研究也表明在神經元中鐵螯合劑也可抑制谷氨酸鹽或氯高鐵血紅素誘導的鐵死亡，這種抑制作用是通過靶向鐵依賴酶家族-缺氧誘導因子(HIF) 脯氨醯羥化酶，進而影響ATF4依賴性的基因轉錄發揮作用。在彈性蛋白誘導的腫瘤細胞鐵死亡中也觀察到ATF4依賴性的基因表達。

前期研究表明p53可通過抑制SLC7A11的轉錄來誘導鐵死亡，這與通過藥物（如彈性蛋白、谷氨酸鹽、HCA）抑制SCL7A11可誘導鐵死亡的結果一致。在一些動物實驗中，p53乙醯化缺陷突變導致對細胞死亡不敏感，可以通過強制性表達SCL7A11來實現對腫瘤細胞的抑制效果。這些研究表明p53在抑制腫瘤過程中有多種作用，包括通過抑制SLC7A11轉錄來激活鐵死亡。相反，p53依賴性的p21(waf1/cip1)轉錄或p53依賴性的DPP4的細胞核積累通過維持氧化還原平衡來抑制鐵死亡，表明p53在鐵死亡和細胞周期抑制中具有多種作用，並根據壓力或損傷的水平而發揮不同的調節作用。除了p53，Nrf-2也可以在腫瘤細胞或神經元中抑制鐵死亡。

長期以來SCL7A11是細胞鐵死亡轉錄調控研究的焦點，近期研究發現硒在調節鐵死亡中扮演核心角色，硒通過在蛋白（如GPX4）翻譯過程中摻入硒代半胱氨酸來調節鐵死亡。然而，關於GPX4和其它的硒蛋白是否在轉錄水平被鐵死亡刺激誘導所知甚少，而這種適應性平衡是否可用來抑制鐵死亡也不清楚。該研究中，我們通過體內和體外實驗證明了在神經系統中，鐵死亡刺激可誘導硒蛋白（包括GPX4）轉錄。意外的是，我們發現超生理水平的硒通過TFAP2c和Sp1來上調硒蛋白的轉錄，進而抑制鐵死亡和非鐵死亡依賴的細胞死亡。通過將硒遞送至腦室，含有硒代半胱氨酸的多肽可激活鐵死亡相關的適應性轉錄反應，進而改善中風後大腦功能的恢復。

尤其是，在該研究構建的出血性中風的小鼠模型中，通過向大腦中遞送單次劑量的硒就可以驅動抗氧化劑GPX4的表達，從而保護神經元，提升中風後小鼠的行為表現。

總之，我們發現硒作為藥物可有效的抑制GPX4依賴的鐵死亡，以及由過興奮或ER壓力誘導的GPX4依賴性的細胞死亡。在腦出血或中風後系統性的輸注可通過血腦屏障的硒代多肽可激活轉錄，抑制細胞死亡，進而提升大腦功能。這些研究結果在腦出血的營養護理和後續治療中具有重要的指導意義。

參考文獻：

Selenium Drives a Transcriptional Adaptive Program to Block Ferroptosis and Treat Stroke，Cell（2019）.

doi: 10.1016/j.cell.2019.03.032

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