改寫教科書！新型免疫細胞或才是糖尿病關鍵！別再怪胰島素啦！

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作者：Ruthy

隨著經濟發展和人民生活水平的提高，全球範圍內糖尿病的患病率飛速增長，流行普遍呈現年輕化、擴大化趨勢，且目前尚無根治之法，只能以控制為主，故而已經成為人類健康的一個巨大挑戰。目前普遍認為1型糖尿病與自身免疫息息相關，異常的自身抗體在胰島素的驅動下損傷人體胰島中分泌胰島素的β細胞，使之不能正常分泌胰島素是其發病的重要原因。近日，約翰霍普金斯大學的研究人員發現了一種新型免疫細胞——雙表達細胞（DEs），這種細胞在1型糖尿病患者體內廣泛存在，比起胰島素，其可更為強烈地驅動免疫系統攻擊β細胞。這就意味著，或許DEs才是1型糖尿病的關鍵！

1型糖尿病與自身免疫

1型糖尿病，又稱胰島素依賴型糖尿病，顧名思義，這類患者胰島素嚴重缺乏，需要胰島素才能有效控制病情。1型糖尿病的發生是由於機體將產生胰島素的細胞（β細胞）錯誤地識別為異物或「非自身」，免疫系統便將其作為攻擊目標加以破壞，調節性T細胞無法控制細胞毒性T細胞針對自身蛋白的攻擊，CD4和CD8T細胞可協調攻擊並破壞β細胞，而且B細胞還會產生自身抗體來對抗β細胞蛋白，當β細胞數量減少約80%時，機體就無法分泌足夠的胰島素，導致血糖嚴重升高，最終發展為糖尿病。

這個機制存在一個疑問，為什麼免疫系統會將β細胞當成「異己」呢？是誰驅動了這一切呢？過往我們普遍認為胰島素就是這個「推手」，是抗原提呈細胞（APC）錯誤識別了胰島素，並將胰島素誤判為「異己」，導致免疫系統極力清除胰島素及其生產工廠，也就是β細胞。真是如此嗎？

DEs——APC強烈識別的新型免疫細胞

研究人員發現，胰島素的確可與APC相結合形成HLA-DQ8複合物，但這種結合只是一種弱結合，難以引發1型糖尿病的強烈免疫反應。既然HLA-DQ8是弱結合的複合物，想要引發1型糖尿病，就需要一個可與APC強結合的物質，這個物質由誰提供呢？

他們指出，免疫系統中存在一種特殊的可同時表達TCR和BCR的免疫細胞——DEs，這種細胞可同時充當B細胞和T細胞。一個淋巴細胞同時發揮兩種協同作用，這種細胞無疑可以促進自身免疫反應，研究證實其在1型糖尿病中廣泛表達，而1型糖尿病又是自身免疫過剩的後果，這兩者是否有關係呢？

研究結果顯示，當DEs分泌的蛋白（x-Id肽）與APC結合時，比起胰島素，其可引發高10,000倍強度的T細胞反應！這些T細胞反應，正是針對β細胞！而且，計算機模擬實驗結果顯示，x-Id肽與APC結合引發的T細胞活性比實驗室設計的「超級激動劑」——胰島素模擬物（比正常胰島素抗原性增強1000倍的模擬物）增加了10倍！這就說明APC可強烈識別DEs，正是x-Id肽與APC的強烈結合驅動了T細胞對β細胞的強烈攻擊，進而導致胰島素缺乏，與1型糖尿病的發生關係匪淺！

這項研究有可能為開發針對DEs的免疫療法奠定基礎，對糖尿病的精準治療提供更多研究思路。但是這些結果暫時限定於細胞實驗和模擬實驗，尚需要更多數據加以論證，不能妄下定論。我們期待有好消息的那一日。

參考文獻：

Rizwan Ahmed,et al.A Public BCR Present in a Unique Dual-Receptor-Expressing Lymphocyte from Type 1 Diabetes Patients Encodes a Potent T Cell Autoantigen.Cell.

第三屆現代臨床分子診斷研討會

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