母嬰健康系列七：腸道菌群與嬰兒免疫發育

腸道菌群深刻地影響著宿主的生理機能，現代全球生態變化也在擾亂著我們體內的微生物生態系統。微生物群為免疫系統的發育和功能提供了重要的信號。哺乳動物的腸道是地球上細菌密度最高的生態場所，這種複雜的生態系統為黏膜屏障功能的充分建立和先天性與適應性免疫系統平衡發育提供了信號。現代的生活方式和生物多樣性的下降減少了我們與微生物接觸的機會，這被認為是導致出生後免疫發育異常和免疫介導的疾病日益流行的一個主要因素。生命早期是免疫成熟的關鍵時期，這一時期的微生物暴露似乎對免疫介導的疾病的發生有著長遠的影響。孕婦孕期的微生物環境也可能對嬰兒的免疫發育產生重要影響。今天，我們將探討生命早期的腸道菌群與宿主免疫系統的相互作用。更深入的了解發育中的嬰兒腸道菌群與免疫系統之間複雜相互作用，對於制定促進兒童健康和預防免疫介導疾病發生的戰略具有重要意義。

腸道菌群與免疫系統共同進化

沒有一種動物是獨立於微生物而進化的。在地球的大部分歷史中，微生物是地球上唯一的生命形式，多細胞生命出現在一個由原核生物主宰的世界。動物宿主和微生物之間親密、複雜和動態的相互作用深刻地影響了動物的進化，現在依然是如此。微生物與脊椎動物共同進化的近5億年，形成了微生物與免疫系統的互惠關係。然而，我們現代富裕的生活方式和日益下降的生物多樣性減少了我們與微生物接觸的機會，導致我們建立了一個與祖先截然不同的微生物群落。

免疫系統在宿主和微生物共生體之間形成穩態，形成互惠互利的夥伴關係。對於那些對宿主提供消化和保護作用的微生物，免疫系統給予庇護；而對於微生物的致病和入侵行為，免疫系統予以清除。我們的免疫系統似乎在進化過程中既保護了有益微生物，也避開了病原體。在脊椎動物中，適應性免疫系統具有識別和記憶有益和致病性微生物的能力以及抑制和促進先天性炎症的能力，適應性免疫系統的進化為宿主與日益複雜的微生物群落建立更複雜的關係提供了機會。哺乳動物的腸道是地球上細菌密度最高的生態場所。來自這個複雜生態系統的微生物與免疫細胞的相遇，可能在發育的關鍵時期對免疫成熟產生深遠的影響。

宿主與微生物的第一次相遇

宿主與微生物的第一次相遇發生在子宮？

通常我們認為子宮是無菌的，宮內感染可能導致早產，子宮內任何微生物的存在都被認為對胎兒有危險。但是，新的數據表明，微生物與宿主之間的第一次相遇可能就發生在子宮。研究發現，在健康狀態下，胎盤上也有一個小小的微生物群落。此外，在羊水、臍帶和胎糞中也檢測到了細菌DNA。深度測序顯示，正常健康的足月妊娠的孕婦胎盤菌群主要由厚壁菌門、軟壁菌門、變形菌門、擬桿菌門、放線菌門和梭桿菌門的非致病性細菌組成，雖然細菌數量較少，但是代謝卻十分旺盛。因此，胎兒在妊娠期間可能與微生物直接接觸。將母體細菌成分直接呈現給胎兒被認為是免疫印跡的一種潛在途徑，這可能在某種程度上為陰道分娩和哺乳期間更多的細菌轉移做好準備。因為研究發現，僅僅在懷孕期間將無菌小鼠暴露於細菌環境中，會增加子代腸道中先天淋巴細胞和單核細胞的數量。

產前微生物暴露會影響免疫發育嗎？

產前暴露於母體微生物是否也能夠對人類產生免疫調節作用呢？答案似乎是肯定的。研究發現，孕婦在懷孕期間生活在農場環境比僅僅在產後生活在農場環境對過敏和疾病具有更強的保護作用。早在妊娠10-12周就可以在人類胎兒的外周組織中發現成熟的T細胞。發育中的人淋巴結在妊娠中期含有B淋巴細胞和T淋巴細胞，妊娠中期出現淋巴濾泡，在出生前出現淋巴母細胞中心。人類大約在妊娠14周時出現腸道B細胞，而在妊娠12-14周時可以識別出腸道T細胞。這一階段人類腸系膜淋巴結中也發現了具有功能活性的調節性T細胞。在出生時，多達5-10%的新生兒T細胞分化為記憶細胞或效應細胞，表明它們在子宮內已經激活，這可能至少部分是由於母體微生物誘導的胎兒免疫啟動。

胎盤菌群的可能來源

通過深度測序，將胎盤菌群組成與口腔、皮膚、鼻腔、陰道和腸道菌群進行比較，發現胎盤菌群與口腔菌群的關係最為密切。因此，人們猜測，胎盤微生物可能部分是由口腔微生物的血源性傳播建立的。另一種假設認為，母體細菌通過胃腸道轉移到子宮內的胎兒，因為在妊娠期間，腸道細菌向腸系膜淋巴結的易位增加。

微生物在分娩過程中從母親傳給後代

母親的陰道和腸道微生物向新生兒的垂直傳遞發生在陰道分娩期間。現在，全球範圍內剖宮產的比例越來越高，這破壞了母親菌群轉移到嬰兒的過程，可能會增加過敏和其他免疫介導疾病的發生風險。但是，由於抗生素、抗菌劑、家庭規模縮小等因素的存在，即使是陰道分娩，母體菌群向下一代垂直傳遞的可能性也降低了。母體陰道和腸道細菌在嬰兒早期腸道定植具有重要意義。剖宮產分娩與兒童腸道菌群的持續變化有關，這一變化可能持續到1-2歲，少數研究表明到7歲時也能發現微小的差異。剖宮產分娩對嬰兒腸道微生態的破壞包括參與免疫調節的擬桿菌屬細菌的丰度減少，擬桿菌門細菌的多樣性降低。剖宮產分娩的嬰兒腸道中艱難梭菌的定植也增加，這是一種機會致病菌，當腸道有益菌減少時就會大量繁殖。

嬰兒期的腸道細菌與免疫系統的相互作用

產後免疫成熟

先天性免疫系統和適應性免疫系統的功能在出生時尚未發育完全。最初，嬰兒的保護作用一方面來自於母體IgG向胎盤的轉移，另一方面來自於母乳中分泌的IgA。嬰兒自身的適應性免疫能力在嬰兒期逐漸成熟，同時腸道菌群的建立也變得越來越複雜。腸道菌群是宿主微生物刺激的最重要來源，可能為產後先天性免疫系統和適應性免疫系統的發育成熟提供主要信號。黏膜免疫系統通過直接與微生物和無害的環境抗原相互作用，在這一發育過程中發揮核心作用，同時保護機體免受外部環境和病原體的侵害。調節T細胞在嬰兒期存在於淋巴組織和黏膜組織中，而功能性記憶T細胞的分化發生在某些黏膜部位，比如肺和腸。

產後黏膜免疫系統的成熟

出生後的微生物定植需要黏膜屏障的有效建立。連接相鄰腸道上皮細胞的緊密連接、產黏蛋白的杯狀細胞形成的頂端黏液層、帕內特細胞分泌的廣譜靶向抗菌蛋白以及分泌型IgA抗體的胞吞作用有助於腸道上皮屏障功能。人類新生兒在出生後的第一個月，胃腸道黏膜的通透性下降，在嬰兒期腸道屏障功能持續增加。出生後微生物的定植對建立和調節適當的上皮屏障功能是至關重要的。這些屏障調節作用可以通過微生物模式識別受體和微生物代謝物（比如短鏈脂肪酸），也可以通過促進黏膜免疫系統的發育，直接作用於上皮細胞。

無菌小鼠的免疫發育

無菌小鼠出生和生長在無菌環境中，表現出腸道相關淋巴組織的發育缺陷；與正常小鼠相比，無菌小鼠的派爾集合淋巴結和腸系膜淋巴結更少更小，孤立淋巴濾泡的發育和成熟受損，固有層中分泌IgA的漿細胞非常少。無菌小鼠中也觀察到全身免疫紊亂，包括脾臟中的淋巴母細胞中心較少，脾臟輔助T細胞數量減少，Th2細胞因子產生過度。

產後微生物定植和分泌型IgA的產生

給無菌動物定植微生物以後，免疫發育的一些缺陷得到恢復，比如：腸道淋巴結構和腸系膜淋巴結大小得以恢復，分泌型IgA的產生也趨於正常。雖然我們不可能在人類身上進行類似的研究，但是產後微生物的定植似乎在推動黏膜IgA反應的成熟方面很重要。固有層IgA陽性細胞的出現和出生後分泌型IgA水平的迅速增加，很可能主要是由於共生細菌在黏膜表面的定植。在人類腸道中，IgA陽性的漿細胞數量少與IgA誘導的細胞因子APRIL的低表達有關，直到一月齡時，IgA陽性的漿細胞和APRIL才同時出現。腸道內IgA陽性的漿細胞的產生在兩歲時接近但仍未達到成人水平。腸道黏膜IgA對嬰兒期各種細菌類群的變化作出反應。圍產期補充益生菌和益生元6個月可增加嬰兒糞便IgA的水平。在出生後1周、1個月和2個月收集的糞便樣本中雙歧桿菌物種的多樣性增加，與6月齡時唾液分泌型IgA水平的增加有關。腸道中乳桿菌和真桿菌較少而艱難梭菌較多的嬰兒，唾液分泌型IgA系統成熟較慢。當腸道有益菌減少，艱難梭菌就可能大規模擴張，表明腸道菌群生態受到了干擾，這些嬰兒發生過敏的風險也更高。分泌型IgA對於黏膜屏障功能的適當發育非常重要：生命早期低水平的唾液和腸道分泌型IgA與過敏風險的增加有關；生命的前七年，IgA對腸道菌群的異常反應先於哮喘和過敏的發生。

細菌菌株依賴性的黏膜免疫調節作用

在小鼠中，某些菌株具有強大的免疫調節作用。比如，給無菌小鼠單一定植分節絲狀菌，它們緊緊地附著在迴腸末端上皮細胞表面，可以誘導腸道孤立淋巴濾泡和三級淋巴組織的發育，並顯著增加固有層Th17細胞的數量。然而，給無菌小鼠定植來自大鼠或人類的菌群則不能誘導Th17細胞的變化。雖然大鼠的菌群中也含有分節絲狀菌，但是它們不能在小鼠中定殖，只有來自小鼠腸道的分節絲狀菌可以，這表明宿主特異性的細菌菌株在黏膜免疫調節中的重要性。

給無菌小鼠重新定植腸道菌群以後，結腸調節T細胞的數量和功能增強。腸道微生物產生的短鏈脂肪酸丁酸和丙酸也能刺激外周調節T細胞的產生。給無菌小鼠單一定植產多糖A（PSA）的脆弱擬桿菌，可以增加結腸調節T細胞產IL-10的能力，並誘導IL-10的產生。

因此，新生兒免疫系統的發育成熟需要獲得來自微生物的各種不同的發育信號。這些微生物發育信號的適當時機是免疫系統最佳發育所必需的。無菌小鼠的免疫異常只有動物在圍產期被共生微生物定植才能得以逆轉，而後期的定植往往不能達到這種效果。所以生命早期腸道菌群的正常發育對於免疫系統的正常發育是至關重要的，生命早期腸道菌群的紊亂可能導致免疫發育異常，進而導致生命後期許多疾病的發生。

早期微生物暴露與免疫介導疾病的發生

生命早期是免疫系統發育的關鍵時期，這一關鍵時期所發生的早期生活事件可能對免疫介導疾病的發生產生長遠的影響。那些患有過敏性疾病的兒童在出生後的第一個月里，其腸道菌群的組成和多樣性與沒有過敏性疾病的兒童明顯不同。在正常的黏膜免疫和系統免疫成熟的過程中，建立一個多樣化的腸道菌群和反覆接觸新的細菌抗原，可能比特定的微生物分布更加重要。產前微生物暴露也可能塑造免疫發育軌跡。因此，孕婦在懷孕期間生活在農場環境中比僅僅在產後生活在農場環境對過敏和疾病具有更強的保護作用。重要的是，過敏干預研究也表明，產前和產後補充益生菌對預防嬰兒濕疹的效果很重要。進一步了解母嬰菌群與人類免疫之間的複雜相互作用，對於預防許多免疫相關疾病的發生至關重要。

結論

嬰兒出生時免疫系統發育尚不完善，腸道菌群是最重要的微生物刺激來源，它是驅動出生後免疫系統發育成熟和誘導免疫反應平衡的基本因素。腸道菌群既可對先天性免疫反應，又可對適應性免疫反應；既可對黏膜免疫系統，又可對全身免疫系統發揮作用。腸道菌群對免疫系統的作用具有一定的年齡依賴性，生命早期尤為重要，可能對以後許多免疫反應結局起決定性作用。嬰兒期腸道菌群的定植不當可能影響免疫系統的正常發育，對未來的健康產生終生影響。母親在懷孕期間和哺乳期間的放縱和不健康的生活方式，母親為了避免分娩的痛苦而選擇剖宮產，母親因擔心自己的身材而拒絕母乳餵養，過於接近的生活和過度使用抗菌產品，都可能影響嬰兒早期腸道細菌的定植，最終都可能以某種或大或小的方式報復在孩子身上，無疑也會對自己未來的生活造成很大的負擔。守護孩子的童年，最重要的是守護好孩子的腸道菌群，這將是給孩子一生最好的禮物。

圖片均來自網路

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