「萬能」的腸道微生物

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公元前300多年，西方「醫學之父」希波克拉底曾揚言：「所有疾病始於腸道」。

兩千多年後，醫學工作者們發表了眾多研究成果，他的觀點正在一點一點地被證實。當我們談到許多慢性疾病的發病機制時（比如慢性腸炎、糖尿病，甚至阿爾茨海默症、衰老、肥胖症、藥物療效等），我們逐漸意識到，腸道微生物幾乎是繞不開的話題。

微生物細胞組成的微生物群遍布人體各個部位，其中大部分的微生物群都存在於腸道環境中。

腸道是人體消化吸收的重要場所，也是人體最大的免疫器官，在維持正常免疫防禦功能中發揮著重要的作用。人體腸道為微生物提供了良好的棲息環境，成人腸道內的微生物數量為10^14個，接近人體體細胞數量的10倍；質量達到1.2kg，接近人體肝臟的質量；其包含的基因數目約是人體自身的100倍，具有人體自身不具備的代謝功能。

隨著基因組技術和計算機科學的發展，2007年，美國國立衛生研究院（NIH）宣布將投入巨資正式啟動了「人類微生物組計劃」（Human Microbiome Project）。 由美國主導的，有多個歐盟國家及日本和中國等十幾個國家參加的人類微生物組計劃將使用新一代DNA測序儀進行人類微生物組DNA的測序工作，是人類基因組計劃完成之後的一項規模更大的DNA測序計劃，目標是通過繪製人體不同器官中微生物元基因組圖譜，解析微生物菌群結構變化對人類健康的影響。HMP基於當時的研究發現提出，我們每個人實際上是由人類和微生物組成的超級生物體。

《自然·醫學》雜誌近日同時發表了人類微生物組整合計劃（iHMP）的三篇論文及兩篇相關評論，向人們深刻揭示了宿主和微生物組之間的互作是如何影響人類身體健康的。此次獲得的發現，不但代表了某些疾病中宿主和微生物關係的迄今最全面描述，還有助於科學家表徵多種疾病，預測病人轉歸，進而在未來促進治療。

人體微生物組因個體、群體和環境而異，並且會影響人類的健康和疾病狀態。iHMP項目採用多組學方法探索了微生物組和宿主的時間動態變化（如免疫響應和新陳代謝），以便理解這些疾病中的微生物—宿主互作。這一項目目前已調查了在炎症性腸病（IBD）、前驅糖尿病、懷孕和早產中，微生物組和宿主的變化。

美國哈佛—麻省理工博德研究所與哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的研究團隊，此次分析了132名IBD患者和健康的對照組。在第一篇論文中，團隊鑒定出了微生物組組成的變化、腸道內宿主源和微生物組源分子的變化以及基因表達的轉變。他們總結表示，這項研究對IBD中的宿主和微生物活動進行了迄今為止最全面的描述，為理解疾病發病和進展提供了深刻見解。

在第二項研究中，斯坦福大學醫學院小組報告了前驅糖尿病中宿主和微生物組之間的互作。前驅糖尿病會導致糖尿病，但是經常得不到確診。小組對106名健康個體和前驅糖尿病個體進行了為期4年的研究，分析了分子變化、遺傳變化和微生物變化，最終發現了可以定義早期疾病發展的規律。

第三項研究則描述了微生物對於早產風險的影響。弗吉尼亞聯邦大學團隊在1527名孕婦的整個孕期內對其進行了研究，揭示了與早產風險相關的微生物組變化。例如，研究發現了早產孕婦的捲曲乳桿菌水平低於足月妊娠的孕婦，他們還在早產孕婦體內發現了大量過度存在的不同種類細菌。這項研究將有助於未來提前預測早產。

來看看腸道微生物與各種疾病之間的淵源：

與肥胖，你中有我，我中有你

肥胖是最早的關於腸道菌群的研究之一。美國科學家Jeffery Gordon從2004年時就開始發表菌群跟肥胖關係的文章。他發現胖人和瘦人，腸道菌群的功能和結構是不一樣的。他通過糞便移植的方法將胖人與瘦人的菌群移植給無菌的小鼠。結果發現移植胖人菌群的小鼠脂肪積累增加，而移植瘦人菌群的小鼠沒有出現這樣的情況。

去年SELF講壇中，上海交大生命科學技術學院研究員張晨虹分享了一項研究，一個人在他180公斤的時候，體內有一種菌的丰度比例特別高，之後經過減重之後，這種菌就幾乎消失了。之後他們將這種菌分離出來，並把它移植到無菌小鼠的體內，結果這隻小鼠變胖，就像移植了整個肥胖人菌群的小鼠一樣，僅僅移植這一種菌，小鼠就胖了。他們還組織了123名肥胖患者，進行了膳食干預以調整腸道菌群。經過干預之後，這些肥胖患者的腸道菌群發生了非常大的變化，並且體重下降，糖代謝、脂代謝等等狀況都有顯著的改善。

腸道微生物與糖尿病

近幾十年來，糖尿病患病率在全球範圍內逐年增高，已成為一個重要的公共健康問題。糖尿病目前主要分為1型糖尿病和2型糖尿病（T2DM），其中2型糖尿病占所有糖尿病的90%以上。儘管科學家們近來對T2DM風險因素的認識有了更深一步的了解，成功預防的證據也越來越多，但其發病率和患病率在全球仍持續上升。目前，除了已確定的T2DM風險因素，如遺傳易感性、肥胖、飲食習慣和生活方式等，腸道微生物也已成為與T2DM有關的因素之一。腸道微生物影響T2DM等代謝性疾病，其原因可能與腸道微生物群平衡變化有關，而不是單一微生物的作用或簡單的多樣性增加。

在癌症中橫插一腳

既然科學家們已經將腸道微生物與眾多看似與其無關的疾病聯繫了起來，那麼癌症這一難啃的骨頭是不是也和腸道微生物有關呢？

上世紀90年代，科學家們就認為傳染性幽門螺旋桿菌與胃癌有關，1994年，幽門螺旋桿菌被國際癌症研究機構認定為唯一一個I類致癌細菌。去年《The New England Journal of Medicine》雜誌公布的一項研究發現，根除幽門螺旋桿菌可預防異時性胃癌的發生。此外，已在動物中證實，食子酸鏈球菌、糞腸球菌、脆弱擬桿菌、梭桿菌及肝螺桿菌等多種細菌能夠促進結直腸癌及腸外組織癌症的發生，如乳腺癌、前列腺癌和肝癌。

研究認為，腸道微生物群能夠促進癌症的發生及發展，主要與致癌細菌、腸道微生物的代謝產物以及慢性炎症反應有關。此前，《Science》報道的三篇文章中，研究人員在對接受了PD-1抑製劑治療的不同類型的癌症患者進行大規模的研究分析後，結果證明了腸道微生物是癌症免疫治療中決定性的因素。前段時間，「腸道微生物幫助免疫系統對抗癌症」的消息傳來。發表在《Nature Communications》上的一項全球性研究證明，腸道微生物組與免疫系統抗癌能力之間存在著因果聯繫。研究人員找出了能激活免疫系統，延緩小鼠黑色素瘤生長的11種細菌菌株的混合物，還指出了未摺疊蛋白反應（UPR，一種維持蛋白質的體內平衡的細胞信號轉導通路）的重要作用。基於此，研究者已將UPR定義為「連接腸道微生物群與抗腫瘤免疫力之間的重要橋樑」。

腸道微生物與精神疾病

目前的研究認為腸道菌群能直接與大腦相互影響，並且研究者已經發現了腸道與大腦相互作用的幾種不同渠道，例如：合成代謝產物及神經遞質、迷走神經激動、免疫系統的激活。越來越多的研究發現人體微生物參與了多種心理過程以及神經精神疾病。其中就包括情緒障礙、焦慮症、神經發育疾病比如孤獨症和精神分裂症，甚至是一些神經退行性疾病比如阿爾茲海默症和帕金森病。此外，大部分的精神活性類藥物都可以影響人體菌群。

除了與大腦的功能相關，腸道菌群也被認為與大腦的生理髮育過程有關。例如，在無菌大鼠大腦中發現前額葉神經元髓鞘形成增多。此外，無菌大鼠大腦的杏仁核和海馬的樹突形態與對照組大鼠有顯著差異。在一項研究中，研究者將發育較快和發育較慢的嬰兒的菌群分別移植到無菌大鼠生產的幼鼠身上，其中移植了發育較快嬰兒菌群的幼鼠有著更快的神經元分化速度。同時，移植了發育較慢嬰兒菌群的幼鼠表現出更多的神經炎症反應。最後，由菌群產生的Pglyrp2分子能穿過血腦屏障，且影響了無菌大鼠模型的蛋白表達。

微生物與腦健康的相互溝通有多種方式，其中的因果關係難以分辨，是大腦還是胃腸道還是其他系統例如免疫系統的作用？因此，我們建議在研究的時候不要將大腦和微生物群看作兩個獨立的器官，而是看作一個更複雜的生物系統中的一部分。

自閉症也和它脫不了關係

自閉症（ASD）會導致社交溝通和重複行為的各種困難。自閉症的發病與遺傳因素及環境因素都密不可分：新發突變、拷貝數變異等基因組水平的改變會讓個體患病和易感，而環境因素則是讓易感個體發病的關鍵。近年來，腸道菌群在疾病發生及治療中的重要性正為研究者所認可。

近日，來自加州理工學院的Sarkis K. Mazmanian實驗室在Cell雜誌上發表了一項研究證實，自閉症患者來源的腸道菌群移植後，無菌小鼠及其後代會出現自閉症的核心行為學表型，還會導致小鼠大腦中自閉症相關基因的可變剪接出現異常。微生物組及代謝組學分析指出，特定類型的微生物及其代謝產物是引發行為學異常的關鍵；部分代謝產物可明顯改善自閉症小鼠模型的行為學異常並調節大腦的神經興奮性。這一研究表明，腸道菌群可通過生成具有神經活性的代謝產物而調控小鼠的行為，提示腸-腦互作是自閉症發病和治療的關鍵環節之一。

還有抑鬱症

抑鬱症是一種情感障礙性疾病，核心癥狀是情感低落、興趣和愉快感缺乏及意志行為減退，還包括有不適宜的負罪感、自殺念頭、注意力不集中、失眠、食慾障礙等癥狀。抑鬱症發病率高、難以治癒，其發病機制複雜，一般認為由個體、環境、社會幾個方面共同作用。由於腸道微生物在各種疾病方面的「表現」以及關於抑鬱症的研究漸漸深入，科學家發現抑鬱症與腸道中的1000多種細菌有著千絲萬縷的關係。

今年早些時候，比利時魯汶大學Jeroen Raes教授團隊在《Nature Microbiology》雜誌發表文章，首次對腸道菌群和心理健康之間的關係進行了大規模人群水平研究，並且充分考慮了抗抑鬱藥物的使用對腸道微生物構成和丰度的影響。研究結果明確了腸道菌群與心理健康之間的相關性，揭示了與心理健康以及抑鬱症相關的特定腸道微生物，並且發現許多腸道菌群可以產生影響包括情緒在內的神經活性的物質，使得我們對於腸道微生物與神經系統、心理健康之間的認識更近了一步。不過，尚不能確定腸道微生物到底在心理健康和抑鬱症中發揮多大作用，如何應用到臨床還有很長的路要走。

微生物的本領過於強大，似乎有能力過剩的現象。能者多勞，有科學家腦洞大開，建議利用腸道微生物來進行「星際殖民」。德國法蘭克福歌德大學理論物理研究所理論物理學家Claudius Gros等人就曾提出一項名為「起源」的計劃，即利用探測器向系外行星投送微生物，以幫助地球生命在宇宙中擴散。

第二屆上海國際癌症大會

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