研究揭示Chz1識別並組裝H2A.Z的分子機制

在真核細胞中，組蛋白變體組裝形成特殊的染色質結構，這種與常規組蛋白不同的染色質結構是表觀遺傳調控的重要方式之一。組蛋白變體H2A.Z與常規組蛋白H2A具有較為相似的一級序列，H2A.Z是多細胞生物的必需基因，且在基因轉錄調節、DNA損傷修復、細胞增殖、分化等過程中發揮至關重要的作用。近年來，中國科學院生物物理研究所周政研究組綜合運用結構生物學和生物化學等方法對組蛋白變體的特異識別進行了系統研究，先後報道了Anp32e識別H2A.Z並將其移除染色質的結構和分子機制（Cell Research2014），以及染色質重塑複合物亞基YL1識別H2A.Z並幫助其染色質組裝的結構和分子機制（Nat Struct Mol Biol2016）。

5月31日，周政研究組在PLOS Biology雜誌在線發表了題為Structural insights into histone chaperone Chz1-mediated H2A.Z recognition and histone replacement的研究論文，揭示了酵母組蛋白伴侶Chz1特異性識別組蛋白變體H2A.Z及其促進SWR1催化H2A.Z替換的結構和分子機制。Chz1是最早被發現的能夠特異識別組蛋白變體H2A.Z的蛋白分子，也是酵母細胞特有的H2A.Z組蛋白伴侶。Chz1結合酵母細胞中遊離H2A.Z-H2B二聚體，並能夠促進染色質重塑複合物SRCAP/SWR催化的H2A.Z交換反應。Chz1如何特異性識別H2A.Z？如何通過結合遊離的H2A.Z-H2B二聚體促進SRCAP/SWR催化的H2A.Z交換反應？這些關鍵的科學問題尚未得到解答。

該研究首先測定了Chz1的C末端與H2A.Z-H2B二聚體形成的複合物的晶體結構，ITC實驗表明，與此前報道的Chz1結構域(Chz1-M)相比，全長Chz1(Chz1-FL)對H2A.Z的識別特異性得到大幅提高（圖1）。其次，研究發現H2A.Z中兩個高度保守的氨基酸殘基（Gly98和Ala57）對於Chz1特異識別的重要性，從而揭示了一種全新的H2A.Z特異識別機制（圖1），這也是第一次在H2A.Z的N端區域發現對於組蛋白特異性識別的位點。最後，SWR1酶活測定發現遊離的H2A.Z-H2B二聚體抑制SWR1催化的H2A.Z交換，而Chz1通過結合遊離的H2A.Z-H2B解除了這種抑制，從而促進了H2A.Z的交換反應（圖2）。

該研究闡明了組蛋白伴侶Chz1特異識別H2A.Z的分子機制，這種新的識別模式與已報道的所有H2A.Z識別模式均不相同，拓展了人們對H2A.Z特異識別機制的理解。該研究還揭示了Chz1通過控制遊離的H2A.Z-H2B二聚體的濃度來促進H2A.Z交換的作用方式，上述發現為深入研究H2A.Z奠定了基礎（圖2）。

周政課題組博士研究生王云云為論文的第一作者，周政為論文的通訊作者。該項工作得到基金委、科技部、中科院B類先導專項的經費支持。約翰霍普金斯大學教授Carl Wu以及紐約州立大學石溪分校教授Ed Luk為該項工作提供了幫助。

圖1 Chz1-FL對H2A.Z的特異識別(a)及H2A.Z上介導識別的關鍵殘基(b)

圖2 不同分子特異識別組蛋白變體H2A.Z並參與染色質組裝和移除的機制

來源：中國科學院生物物理研究所

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