研究揭示端粒酶裝配的新機制

2009年，諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了端粒研究領域的三位科學家——Elizabeth H. Blackburn、Carol W. Greider和Jack W. Szostak，以表彰他們發現了端粒和端粒酶是如何保護染色體末端的機理。端粒是一種存在於真核細胞染色體末端的特殊的DNA-蛋白質複合體，由於DNA複製的「末端複製問題」，端粒DNA會隨著細胞分裂而縮短，當其縮短到一定程度後，就會觸發DNA損傷反應，進而誘發細胞發生衰老和死亡。端粒酶則是細胞中一種負責端粒的延長的逆轉錄酶，其由幾十個生物大分子組成。端粒酶的核心成分是蛋白亞基TERT和RNA亞基TR，二者裝配在一起就可以產生端粒酶活性，然而目前尚不清楚TERT和TR的裝配機制。90%的腫瘤細胞會通過激活端粒酶維持端粒長度，這也是腫瘤細胞永生化的重要機制。

中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所高山課題組與軍事科學院軍事醫學研究院葉棋濃課題組、楊曉課題組合作，率先通過免疫沉澱和質譜技術聯合使用發現了TERT的相互作用蛋白PES1，當前已知的PES1主要功能是調節核糖體發生與細胞增殖，而其與端粒酶的相互作用及在端粒調節中的功能尚不清楚。

為了探索PES1在端粒酶中的作用，研究人員首先通過蛋白互助及蛋白-RNA互助實驗證實了PES1確實直接結合TERT，並通過TERT結合TR，進而形成一個複合物，而且細胞內超過50%的端粒酶活性都有PES1的參與。這其中尤為重要的一點就是，PES1與已知的端粒酶複合物成分並沒有相互作用，這就說明PES1與端粒酶形成一個新的具有酶活性的複合物。

與此同時，進一步的實驗發現，在PES1的條件敲除小鼠中，其肝臟特異敲除PES1會導致小鼠肝細胞的端粒酶活性明顯減弱、端粒長度明顯縮短並誘發肝細胞衰老。此外，在端粒酶陽性的乳腺癌標本中也發現了PES1的表達水平與腫瘤組織的端粒酶活性正相關。這些結果顯示，PES1可以調節端粒酶的裝配，並且PES1可能成為治療衰老性疾病和腫瘤的新靶點。

近日，上述相關成果在《科學-進展》（Science Advances）上以PES1 is a critical component of telomerase assembly and regulates cellular senescence為題發表，即發現PES1蛋白通過與TERT的相互作用調節TERT和TR的裝配，進而調節端粒酶陽性細胞的端粒酶活性、端粒長度以及細胞衰老。

蘇州醫工所等揭示端粒酶裝配的新機制

來源：中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所

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