《自然·醫學》重磅：人工智慧牛大了！深度學習演算法竟可直接從病理切片識別基因組不穩定，或可指導免疫治療 | 科學大發現

人工智慧真是太厲害辣！

今天《自然醫學》雜誌發布了一項來自德國亞琛工業大學醫院的科研成果[1]，研究者們利用人工智慧搞了一個大事兒——直接從病理切片識別微衛星不穩定（MSI）。研究利用了深度殘差學習演算法，識別結直腸癌MSI準確率達到84%！考慮到MSI在各癌種中的普遍性，後續潛力無限~

這意味著我們或許可以跳過免疫組化或基因檢測，直接利用機器提取組織特徵，對病理切片進行分析，更加方便、快捷地識別出那些適合使用免疫治療的患者。

圖源 | pixabay

所謂微衛星（microsatellite）指的是基因組中一些短的重複的DNA序列，微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）與DNA錯配修復相關。已經有很多研究證實，MSI與多種癌症相關，尤其是結直腸癌等胃腸道癌症。

有意思的是，在免疫治療上獲益並不很明顯的胃腸道腫瘤[2]，當綁定上了MSI，便能夠受免疫檢查點抑製劑的福澤[3]，這一點近期也被FDA認可。

那麼，如何找到胃癌（STAD）和結直腸癌（CRC）中的這15%[4]的MSI患者，就成了關鍵。

技術上，檢測MSI不算難，免疫組化分析（IHC）或基因檢測就可以做到。但是目前只有在水平比較高的醫學中心才會進行MSI常規檢查，很多患者就這樣錯過了用上免疫治療的機會。

有沒有更簡單、快捷、高效的方法呢，比如說，已經在肺癌、前列腺癌、腦癌方面取得「慧眼識突變」成就的深度學習？[5-7]

MSI和MSS的組織樣本

研究者在一個小樣本數據集中測試了5種不同的演算法，最終名為Resnet18[8]的深度殘差學習（deep residual learning）演算法脫穎而出，曲線下面積（AUC）竟然高於0.99。深度殘差學習採用跳躍鏈接方法，對有效數據保留更好，同時結構更加簡單，訓練速度也更快。

選定了演算法，研究者從癌症基因組圖譜（TCGA）中獲取了病理切片數據，包括315個福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）胃癌樣本（TCGA-STAD），360個FFPE結直腸癌樣本（TCGA-CRC-DX）和378個冷凍結直腸癌樣本（TCGA-CRC-KR）。

這些樣本又進一步經過自動腫瘤檢測儀處理，分別生成了100570、93408、60894個顏色歸一化色塊，作為深度學習的「原料」，隨後分別對MSI和MSS（微衛星穩定）樣本進行MSI評分。

組織樣本與顏色歸一化色塊

測試結果顯示，針對FFPE結直腸癌樣本，MSI圖像的MSI評分為0.61，MSS圖像的MSI評分為0.29；對於冷凍的結直腸癌樣本，二者數據分別為0.5和0.22。可見該演算法並不受樣本處理方法的限制，都有足夠的區分度。

再看準確性，對胃癌、FFPE結直腸癌和冷凍結直腸癌三組樣本，AUC則分別達到0.81、0.84、0.77。

接下來，研究者對演算法進行了三次外部驗證。

第一組樣本數據來自DACHS研究，包括378份樣本，使用FFPE結直腸癌樣本訓練出的模型，AUC達到了0.84！研究者還嘗試了用冷凍樣本訓練出的模型和胃癌樣本訓練出的模型，效果均略有不足，說明模型準確性受到組織類型和樣本處理方法的影響。

第二組數據來自日本橫濱的KCCH隊列。選擇它的原因主要是亞裔的胃癌組織學和臨床過程與非亞裔差別很大[9]。來自TCGA的胃癌樣本中有80%是非亞裔，100%亞裔的KCCH隊列（n=185）驗證結果AUC為0.69。

考慮到MSI是一種泛癌種的生物標誌，研究者選了第三組數據，來自UCEC隊列的327個子宮內膜癌樣本。經訓練的模型在剩餘樣本中AUC為0.75。

由此可見，這種演算法模型可能受癌種、樣本類型、患者人種的影響，如果要拓展使用，可能需要更大的數據集來訓練。

研究者還計算了該檢測需要的組織樣本大小，結果顯示下限約為100×256μm見方。這個大小的組織通過活檢就可以取得，可以說是非常方便了。

最後，研究者對比了模型計算的MSI評分與轉錄組和免疫組化數據的差異。相關區域胃癌的淋巴細胞基因特徵、結直腸癌的PD-L1和IFN-γ表達、腫瘤低分化、免疫細胞浸潤等特徵都是符合組織病理學理論的。

MSI評分與免疫組化/轉錄組數據相關性

癌症的免疫治療開拓了一片新天地，不過至今尋找能從免疫治療獲益的患者仍舊是關鍵難題。正在召開的ASCO也把尋找新的免疫治療生物標誌物列為2019年研究首要任務。

圖源 | ASCO.org

而現有的生物標誌物檢測也遠還沒有惠及到大多數患者。

人工智慧可能是解決這一問題的最好方案。低成本、無需額外的實驗過程、樣本方便獲取……相信經過更大數據集的訓練和前瞻性驗證，它能夠真正把免疫治療帶向更多人。

編輯神叨叨

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參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-019-0462-y

[2] Darvin, P., Toor, S. M., Sasidharan Nair, V. & Elkord, E. Exp. Mol. Med. 50, 165 (2018).

[3] Le, D. T. et al. N. Engl. J. Med. 372, 2509–2520 (2015).

[4] Bonneville, R. et al. JCO Precis. Oncol. 2017, 1–15 (2017).

[5] Coudray, N. et al. Nat. Med. 24, 1559–1567 (2018).

[6]Schaumberg, A. J., Rubin, M. A. & Fuchs, T. J. Preprint at https://www.biorxiv.org/content/10.1101/064279v9 (2018).

[7] Chang, P. et al. AJNR Am. J. Neuroradiol. 39, 1201–1207 (2018).

[8] He, K., Zhang, X., Ren, S. & Sun, J. In Proc. IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition 770–778 (2016).

[9] Rahman, R., Asombang, A. W. & Ibdah, J. A. World J. Gastroenterol. 20, 4483–4490 (2014).

本文作者 | 代絲雨

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