自身免疫性胰腺炎的診斷與治療
自1995年Yoshita等首次提出自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的概念以來，該病在世界範圍內被廣泛報道。然而，由於其發病率相對較低，在不同地區的流行病學特點又有所不同，因此對AIP的認識仍相對不足。現有的AIP指南大多仍為專家共識，而缺乏高質量證據的支持。目前，對AIP的臨床診治存在兩大問題：（1）對AIP的診斷認識不足。由於腫塊型AIP與胰腺癌十分類似，而胰腺癌的發病率明顯高於AIP，預後也大相徑庭，常有AIP被誤診為胰腺癌而行手術切除的報道。（2）對AIP的過度診治。出於對診斷的把握不足，臨床醫師往往使用大量的輔助檢查，在臨床表現、血清標誌物及影像學存在相對典型表現的情況下仍行ERCP或內鏡超聲下穿刺活檢等反覆檢查。這些均是目前AIP診治中可能存在的誤區。本文將介紹AIP的分型及診療進展，旨在提高對該病的認識水平。
一、分型
根據病理特點及發病機制的不同，目前將AIP分為兩種類型。1型AIP又稱淋巴細胞漿細胞性硬化性胰腺炎，也稱IgG4相關性胰腺炎。臨床上可合併有IgG4相關性硬化性膽管炎、自身免疫性涎腺炎、自身免疫性腎炎、後腹膜纖維化等，尤以合併膽管炎致梗阻性黃疸多見。1型AIP的病理特點為胰腺組織見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤同時可伴有嗜酸性粒細胞浸潤，免疫組化檢測可見IgG4陽性細胞，也可伴有閉塞性小靜脈炎及組織纖維化。2型AIP又稱特發性導管中心性胰腺炎，部分患者合併炎症性腸病。其病理特點為粒細胞-上皮損傷，即導管上皮為主的損傷伴有大量中性粒細胞浸潤。
兩種類型AIP的流行病學特點也有所不同。1型AIP佔AIP中的大多數，世界各地報道發病率為70%～90%，其發病年齡以60～70歲多見，男性明顯多於女性。2型AIP發病率總體較低，歐美一般佔15%～30%，亞洲國家佔比更低，我國約佔總數的4.7%。本型發病較早，且男女發病率相近。尚有少量患者因活檢或切除組織缺乏1型或2型AIP的特點而不能被分型。
二、診斷
1. 病史與臨床表現：AIP患者缺乏特異性臨床表現，我國AIP患者常見的臨床表現依次為梗阻性黃疸、腹部不適、體重減輕和血糖升高等，而無癥狀患者由影像學檢查發現的則相對較少。1型AIP由於常合併IgG4相關性硬化性膽管炎，因黃疸就診的患者較為多見。2型AIP由於形成了胰腺腫塊或引起胰管狹窄，偶爾也有誘發急性胰腺炎的病例。
由於1型AIP為IgG4相關性系統性疾病，約50%以上的患者合併胰外器官受累。另有少部分AIP患者（包括1型和2型）合併炎症性腸病，尤其是2型AIP合併潰瘍性結腸炎多見。這些表現均是提示AIP的診斷線索。
2. 實驗室檢查：IgG4作為1型AIP相關的血清標誌物，對於AIP的診斷具有重要作用。Meta分析發現，IgG4用於鑒別AIP 和慢性胰腺炎、胰腺癌時顯示出了較高的準確性，受試者工作特徵（ROC）曲線下面積達0.9以上。IgG4雖然具有較高的特異度，但敏感度仍稍顯不足，因此尚需結合IgG等其他血清標誌物。有研究提示我國AIP患者IgG4陽性率可達86.0%，IgG和IgE的陽性率也達65.7%和43.4%。雖然入組均為確診AIP的病例，陽性率相對偏高，但也提示聯合檢測IgG4、IgG、IgE等有助於鑒別診斷。由於少部分胰腺癌患者有IgG4升高，極少部分患者存在AIP合併胰腺癌的可能，因此不可因為IgG4升高而排除胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）的診斷。另外，尚有部分AIP患者血常規提示嗜酸性粒細胞升高，對胰腺癌的鑒別有一定作用。
CA19-9雖然不是AIP相關的血清標誌物，卻是目前臨床用於診斷及術後隨訪PDAC最有效的指標，且有助於AIP與胰腺癌的鑒別。不同的研究報道CA19-9用於鑒別腫塊型胰腺炎（其中大部分為AIP）及PDAC的敏感度在56%～87.5%，特異度在60%～95%，但其臨界值從37 U/ml到306.75 U/ml不等。對於存在胰腺腫塊的患者，CA19-9應該列為必須的檢查項目之一。
3. 影像學與核醫學檢查：由於AIP從形態上可分為瀰漫型和局限型（包括腫塊型和節段型），因此在影像上的表現依其形態而有所不同。瀰漫型更多見於1型AIP，而腫塊型更多見於2型AIP。瀰漫型或節段型AIP在CT和MRI上的特徵性表現為胰腺瀰漫性或節段性腫大，呈「臘腸樣」，密度均勻，T1加權低信號，T2加權稍高信號。與急性胰腺炎所不同的是，AIP罕見胰周積液或假性囊腫形成。同時，由於胰周脂肪纖維化，使病變胰腺周邊呈低密度囊狀緣，類似包膜，稱「暈環征」，也稱「假包膜征」、「鞘膜征」等。約有一半以上的患者具有至少1項上述影像學特徵。
典型的AIP可出現延遲強化的特徵，表現為動脈期強化不明顯，低於正常胰腺實質和脾臟，而靜脈期延遲強化。Kim等將增強MRI 轉化為彩色信號強度圖，結果發現AIP主要為門靜脈期或延遲期的均勻性強化，而胰腺癌多為持續性或進行性的強化，且信號低於胰腺實質，聯合其他MRI序列的表現，可達78%的敏感度和99.3%的特異度。灌注CT可將腫塊的增強程度轉化為血流、血容量、滲透性、增強峰值、達峰時間等數據，進而對PDAC與AIP進行鑒別，但目前仍在探索階段。Zhang等運用類似的方法也發現，AIP與胰腺癌在MRI上存在不同的強化模式。
AIP的胰管改變也具有一定的特徵性。AIP患者的胰管病變以狹窄為主，可表現為單發或多發的隧道樣狹窄，且狹窄近端的胰管可不擴張或輕度擴張。總體來說，AIP累及胰管較胰腺癌更長，而近端胰管的擴張程度卻不如胰腺癌。有小樣本研究發現，與1.5 T的MRI相比，3.0 T的MRI能顯示更多的細節和更少的偽影，更有利於胰管形態的觀察。而1.5 T的MRI由於空間解析度的不足，往往會高估胰管的狹窄程度。
由於AIP和胰腺癌的纖維化程度不同，故兩者在彌散加權（diffuse weighed image，DWI） 和表觀彌散係數（apparent diffusion coefficient，ADC）序列上的表現也有所不同。多項研究證實，AIP在DWI 上為類似胰腺實質的均勻信號灶，而胰腺癌在DWI上表現為高信號。一項納入了12項研究的Meta分析提示，定量DWI用於鑒別胰腺腫塊良惡性的敏感度和特異度可達91%和86%。相比之下，一般胰腺癌的ADC值低於正常胰腺，而AIP的ADC值可高可低，不同研究的結果仍存在一定的差異。
正電子發射計算機斷層顯像（positron emissiontomography，PET）/CT也被用於輔助AIP的診斷，但早期研究的結論並不樂觀。Dong等回顧了PET/CT中高代謝的胰腺病灶，發現局部的急、慢性胰腺炎和AIP是造成誤判腫塊為胰腺癌的主要因素。Kato等研究發現，無轉移胰腺癌患者與腫塊型胰腺炎患者注射18-氟代脫氧葡萄糖後1 h的最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax） 差異有統計學意義，而2 h的SUVmax則差異無統計學意義。然而，新近的研究表明，PET/CT除了能通過糖代謝模式的不同鑒別病灶的性質，也能通過比較胰外受累器官的糖代謝情況協助診斷。回顧性研究發現，AIP和胰腺癌在早期和延遲相中，胰腺病灶的SUVmax以及病灶與肝臟的SUVmax比值差異均有統計學意義，且AIP患者的唾液腺和前列腺也有更高的糖攝取。另一項病例對照研究通過納入胰腺糖攝取形態、SUVmax、高灰度區域強化值和胰外受累部位數4個指標建立了預測模型，該模型在鑒別AIP和胰腺癌時可達87.7%的準確率。
4. 內鏡檢查：超聲內鏡（endoscopic ultrasound,EUS）可以近距離地觀察胰腺病灶，在胰腺疾病的診斷中具有較高的價值，甚至能較常規影像學檢查更早地發現複發灶。雖然通常AIP的超聲表現無特異性，但在合併IgG4相關性硬化性膽管炎的情況下可發現受累的膽管呈高- 低- 高的「三明治」樣回聲模式，也有學者表示在AIP與正常組織間常可發現一條相對明顯的界限。胰管的不規則狹窄和管壁增粗也是AIP的特徵。增強EUS下AIP表現為高回聲或等回聲、均勻強化的病灶，與胰腺癌的強化方式存在差異。超聲彈力成像檢查發現，雖然胰腺炎與胰腺癌的彈性差異無統計學意義，但兩者與周圍胰腺組織之間彈性的差值差異有統計學意義，或有助於鑒別。
另一方面，EUS引導下的細針抽吸（fine needle aspiration，FNA）、細針穿刺活檢（fine needle biopsy，FNB）和粗針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）為獲取細胞學或組織學材料提供了可能，但其診斷價值仍有爭議。有研究認為，FNA所獲取的組織量太少，不僅病理學家難以據此診斷AIP，甚至也不能藉此排除胰腺癌。更有甚者，通過EUS-CNB仍未獲得足以診斷的組織學證據。與之相反，也有研究認為，EUS-FNA足以排除AIP患者合併胰腺癌的情況。而採用專用的活檢針行FNB獲的標本至少符合國際共識診斷標準（International Consensus Diagnostic Criteria, ICDC）的2級診斷標準。這些差異雖然多為回顧性研究，受實驗設計等客觀因素的影響，但同時也反映EUS與穿刺的準確性有賴於操作者的經驗、技術與所用的活檢設備。一項前瞻性多中心研究顯示，57.7%的患者基於採用22 G針頭的EUS-FNA結果獲得了AIP的診斷。這項研究為EUS-FNA/FNB用於診斷AIP提供了有力的支持。
ERCP因其為有創操作，其診斷價值正在逐漸被解析度不斷提高的MRCP所替代。ERCP所見的AIP胰管改變主要有3點（理論上同樣適用於其他影像學檢查）：（1）狹窄範圍超過主胰管的1/3。（2）狹窄近端胰管擴張不超過5 mm。（3）狹窄段分支胰管擴張。而ERCP刷檢相對EUS活檢也無優勢，僅在胰頭部病變累及乳頭時乳頭活檢較FNA/FNB更有優勢。因此，ERCP僅推薦用於無創影像學檢查懷疑AIP而又缺乏典型表現，血清標誌物及胰外器官無累及的情況。
5. 診斷標準：1型AIP多基於臨床診斷，而2型AIP多有賴於病理診斷。目前採用的診斷標準基本都是基於HISORt補充修訂的。HISORt分別表示組織學Histology，影像學Imaging（包括胰腺實質P 和胰管D），血清學Serology，胰外器官受累Other organ involvement，對糖皮質激素（激素）治療的反應Response to therapy。目前較為廣泛採用的是國際胰腺病協會（International Association of Pancreatology，IAP）共識指南2011年制訂的ICDC診斷標準。該標準將診斷線索分為兩級，根據不同的診斷線索的組合進行確診診斷及疑似診斷，具體標準在此不再贅述。
三、治療
1. 初始治療：激素是治療AIP的首選藥物，但開始治療的指征和初治的劑量選擇仍有爭議。存在臨床癥狀的患者（包括胰腺外器官的受累）是治療的絕對指征。無癥狀患者由於存在自發緩解的可能，可考慮隨訪或直接開始治療。日本指南建議初治前1～2周觀察有無自發緩解。而第2屆國際IgG4相關疾病大會所提出的共識指南認為所有AIP患者均應接受治療，且治療前應行CNB取得病理標本。2016版IAP指南則建議持續存在胰腺腫塊或肝功能異常的無癥狀患者接受治療。
大多數指南推薦強的松從40 mg或0.6 mg/kg開始誘導緩解，癥狀較輕或合併糖尿病可酌情減為30 mg或0.5 mg/kg。2周後複查血清標誌物及影像學檢查，如無療效應考慮是否需修改診斷。維持1個月後按每周5 mg逐漸減量，減至20 mg以下或癥狀緩解緩慢者可每2 周減5 mg。一項北歐的回顧性研究指出，激素的劑量對癥狀的緩解和短期（半年）複發率無明顯影響。對於存在激素禁忌或高複發風險的患者，也可考慮使用利妥昔單抗作為初治藥物。
對於是否進行維持治療仍存在著較大的分歧，主要在於是否能有效預防複發及需維持治療的時間。日本指南建議獲得緩解後應以2.5～5.0 mg的劑量維持半年，而其他國際共識則認為僅有複發高危因素的患者能從中獲益。Mayo診所的團隊則提倡積極隨訪肝功能以早期發現複發並給予針對複發的治療，而無需常規維持治療。鑒於糖皮質激素的副作用及我國目前尚缺乏足夠的流行病學數據，筆者認為應充分評估患者的風險與獲益來決定是否需維持治療。
2. 複發治療：約一半左右的1型AIP初治緩解後會複發，而2型複發者不足10%。我國的隨訪資料提示複發率在13.8%左右，可能和隨訪時間較短有關。根據日本厚生勞動省的統計，大多數的複發在初次緩解後的3 年內，因此初發後3年內的隨訪至關重要。對於複發患者，首選再次給予激素治療，或加量至60 mg。誘導緩解後，需要更長時間的減葯過程與維持治療。對於激素無效或難以耐受的患者，利妥昔單抗是治療複發的首選。另外，也有採用如硫唑嘌呤、霉酚酸酯等其他免疫抑製劑的報道，但往往需聯合激素才能誘導緩解，緩解後再以單葯維持。
3. 手術治療：絕大部分情況下，AIP患者不需手術治療，但也有少部分患者由於病灶周圍纖維化程度高、血流差，藥物難以進入病灶，對內科治療的反應差，或因膽道梗阻需要長期留置膽道支架。對於此類患者，在權衡利弊後可考慮手術切除或行膽腸吻合以緩解癥狀[4]。另外，由於存在惡變可能，甚至AIP也可能合併胰腺癌，故對於臨床無法排除惡性腫瘤的患者，也有必要進行手術治療。筆者曾見過1例患者術中冰凍診斷為AIP，術後石蠟病理證實為胰腺癌合併AIP，因此不能因為診斷為AIP就掉以輕心。
4. 其他治療：AIP多以梗阻性黃疸發病，因此是否需膽道減壓、引流膽汁也是治療中的重要問題。日本指南建議存在黃疸的患者開始激素治療前先行膽道引流，黃疸較輕者也可不用引流。Mayo診所的經驗則認為，由於AIP大多數對激素治療反應敏感，大部分患者在激素治療後黃疸會逐漸下降，因此對於無膽道感染或輕中度黃疸的患者不需額外進行膽道引流。我們的經驗提示，大部分AIP的黃疸在應用激素後均能緩解，因此沒必要常規進行減黃。當然，如果為了鑒別診斷，進行ERCP乳頭活檢以及評估黃疸下降後CA19-9的水平也可以考慮進行膽道引流退黃治療。
糖尿病也是AIP較為常見的合併症之一。部分患者由於炎症導致胰腺內分泌功能受損發病，往往與AIP的其他癥狀同時出現，若仍處於較早階段，則接受激素治療後可明顯好轉。另一部分患者可能合併2型糖尿病，發病往往明顯早於AIP，故激素治療後血糖水平不降反升；同樣的情況也見於一些AIP病程較長，胰島功能難以恢復的患者。胰腺內外分泌功能嚴重受損的患者對混合營養攝入無反應，血糖水平波動大，可能有低血糖或酮症酸中毒的風險，進而危及生命。對於輕度血糖升高或疑似病例，可考慮採用二甲雙胍治療；對於嚴重營養不良的患者，胰島素治療應為首選，因為胰島素有促進合成代謝的作用。日本指南也推薦接受激素治療前先控制好血糖，以免激素治療後血糖進一步飆升。
嚴重的AIP可伴有胰腺外分泌功能不全，患者主要面臨營養缺乏的風險，也可表現為腹痛、腹瀉、腹脹等消化不良癥狀。對於出現消化不良、白蛋白等營養指標下降的患者，應酌情補充胰酶製劑。胰酶替代治療的目的是使患者的營養狀態恢復到正常水平，而不應以緩解癥狀為目的限制飲食中必需的蛋白與脂肪。
四、結語
AIP因其發病率較低，對疾病的發病機制、自然轉歸的認識有限。由於各地流行病學特點的不同，又涉及消化科、胰腺外科、風濕免疫科等諸多臨床科室，許多回顧性研究的結論大相徑庭甚至自相矛盾，而臨床上又有許多實際問題亟待解決。本文回顧了AIP鑒別診斷的要點與各指南治療的推薦意見，發現不同單位制定的指南仍有一定的出入。因此，需要臨床醫師不斷學習探索，總結經驗，與不同學科的同道交流溝通，提高對疾病的認識，為患者制訂出更為合適的診療方案。
來源：中華肝臟外科手術學電子雜誌. 2019,8(3):196-201.
作者：趙過超，吳文川復旦大學附屬中山醫院普通外科
轉自：中華肝臟外科手術學
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