Cellular Microbiology：流感病毒調控宿主細胞周期的新機制

近日，中科院微生物所在流感病毒調控宿主細胞周期的機制研究取得新進展，相關研究在線發表在Cellular Microbiology雜誌上，題為Influenza virus matrix protein M1 interacts with SLD5 to block host cell cycle。研究發現流感病毒通過M1與SLD5互作影響GINS複合體的功能可能是流感病毒調控宿主細胞周期的一個通用策略，有助於進一步理解流感病毒的致病機理，並為抗病毒藥物的設計提供新靶點。

病毒的複製依賴於宿主細胞的多種因子參與完成。多種病毒可以操縱宿主的複製機器，導致宿主細胞周期阻滯從而有利於病毒自身的複製。以前的研究發現流感病毒感染引起細胞周期阻滯在G0/G1期，流感病毒的NS1蛋白參與這一過程。流感病毒的基質蛋白M1位於病毒粒子的包膜內側，起著關鍵的結構功能，並在病毒感染的多個階段發揮重要功能。中國科學院微生物研究所方敏課題組發現M1與宿主的SLD5蛋白互作在流感病毒感染引發的宿主細胞周期阻滯中發揮功能。

SLD5是GINS複合體的組成成分，GINS複合體在細胞的DNA複製起始和延伸過程中發揮重要作用。研究人員發現M1蛋白，或與SLD5互作的M1蛋白N端170個氨基酸均可導致細胞周期阻滯在G0/G1期。過表達SLD5能夠部分拯救M1蛋白或流感病毒感染引起的細胞周期阻滯（圖1）。尤其重要的是，多種甲型流感病毒和乙型流感病毒的M1都與SLD5互作。通過M1與SLD5互作影響GINS複合體的功能可能是流感病毒調控宿主細胞周期的一個通用策略。

圖1: SLD5能夠部分拯救M1蛋白或流感病毒感染引起的細胞周期阻滯

為了深入研究SLD5在流感病毒感染後的生理功能，研究人員構建了SLD5轉基因小鼠，發現SLD5轉基因小鼠比野生型小鼠在流感病毒感染後體重下降少，肺組織病毒滴度低，存活率更高。流感病毒感染引起肺上皮細胞大量死亡導致上皮細胞層的損傷，極大地增加了繼發性細菌感染的幾率。流感病毒感染後，SLD5轉基因小鼠肺上皮細胞的增殖能力更強，有利於上皮細胞層的修復（圖2）。該研究有助於進一步理解流感病毒的致病機理，同時為抗病毒藥物的設計提供了新靶點。

圖2: SLD5能夠部分拯救M1蛋白或流感病毒感染引起的細胞周期阻滯

本研究得到科技部973、獸醫生物技術國家重點實驗室開放課題和國家自然科學基金委的經費支持。方敏課題組博士研究生朱莉和博士後趙文明為該文章的共同第一作者，方敏為該文章的通訊作者。中科院院士、微生物所研究員高福以及研究員劉文軍課題組對該項目給予了大力支持。

SUMMARY

Influenza virus matrix 1 protein (M1) is highly conserved and plays essential roles at many stages of virus life cycle. Here, we used a yeast two-hybrid system to identify the host protein SLD5, a component of the GINS complex, which is essential for the initiation of DNA replication in eukaryotic cells, as a new M1 interacting protein. M1 from several different influenza virus strains all interacted with SLD5. Overexpression of SLD5 suppressed influenza virus replication. Transient, stable, or inducible expression of M1 induced host cell cycle blockade at G0/G1 phase. Moreover, SLD5 partially rescued M1 expression- or influenza virus infection-induced G0/G1 phase accumulation in cell lines and primary mouse embryonic fibroblasts. Importantly, SLD5 transgenic mice exhibited higher resistance and improved lung epithelial regeneration after virus infection compared with wild-type mice. Therefore, influenza virus M1 blocks host cell cycle process by interacting with SLD5. Our finding reveals the multifunctional nature of M1 and provides new insight for understanding influenza virus-host interaction.

1.Zhu L, Zhao W, Lu J, Li S, Zhou K,Jiang W, Duan X, Fu L, Yu B, Cai KQ, Gao GF, Liu W, Fang M.Influenza virus matrix protein M1 interacts with SLD5 to block host cell cycle..Cell Microbiol. 2019 May 3:e13038. doi: 10.1111/cmi.13038.

2. 中科院官網：微生物所發現流感病毒調控宿主細胞周期的新機制

http://www.cas.cn/syky/201906/t20190605_4694267.shtml

本期編輯：Annabella

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